Синдром сухого глаза препараты искусственных слез

DOI: 10.21689/2311-7729-2016-16-4-227-231 

    В последние десятилетия в мировой офтальмологии нарастает интерес к проблемам диагностики и лечения синдрома «сухого глаза» (ССГ). Актуальность многочисленных исследований в этой области обусловлена широкой распространенностью, длительным течением и мультифакториальностью этиологических факторов данного синдрома. Наличие ССГ существенно влияет на качество жизни и трудоспособность пациентов. По данным разных авторов, более 1/4 амбулаторных больных офтальмологического профиля предъявляют жалобы, характерные для этого заболевания [1]. Распространенность вторичного ССГ в Австралии составляет 74%, Индонезии – 27,5%, Тайване – 33,7%, Канаде – 2,5%, США – от 7% и более, Японии – до 33% [2]. Исследователи также отмечают рост заболеваемости ССГ с возрастом пациентов: В.В. Бржеский и Е.Е. Сомов (2003) установили, что ССГ присутствует у 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и у более 67% пациентов в возрасте старше 50 лет [3]. 
    В подавляющем большинстве случаев у пациентов диагностируется не истинный ССГ (при системно-органном синдроме или синдроме Съегрена), а вторичный синдром, обусловленный значительным разнообразием причин и их комбинаций, таких как воздействие факторов внешней среды («глазной офисный синдром», неблагоприятные экологические факторы), перенесенные воспалительные заболевания глаз (кератиты, хронические блефариты, конъюнктивиты, лагофтальм и пр.), операции на роговице, ношение контактных линз, прием некоторых лекарственных средств (оральных контрацептивов, α- и β-блокаторов, антихолинэргических и антигистаминных препаратов, нейролептиков, диуретиков и пр.), в т. ч. в виде глазных капель. Кроме того, факторами риска развития ССГ могут считаться возраст, женский пол (особенно в период менопаузы), курение, заместительная гормональная терапия [4]. 
    ССГ является многофакторным расстройством с участием нескольких взаимосвязанных механизмов, основными из которых служат: снижение слезопродукции, повышение осмолярности слезной жидкости, уменьшение числа бокаловидных клеток, нарушение прекорнеальной слезной пленки (СП) [5]. В последние десятилетия стало известно, что воспалительный процесс также вносит существенный вклад в развитие и поддержание ССГ. К воспалению тканей глазной поверхности может приводить гиперосмолярность слезной жидкости, возникающая вследствие снижения слезопродукции или повышения испаряемости слезы. В дальнейшем происходит высвобождение медиаторов воспаления в СП, они, в свою очередь, оказывают повреждающее действие на эпителий глазной поверхности и запускают апоптоз бокаловидных клеток, в результате чего уменьшается количество муцина в составе слезы. Дефицит муцина еще больше снижает стабильность СП, что поддерживает порочный круг [6]. 
    При появлении ССГ пациенты предъявляют жалобы на ощущение рези, «инородного тела», зуда, жжения, неспецифического дискомфорта, затуманивание зрения, изменения количества слезы при эмоциональных реакциях (смех, плач). Реже больного беспокоят покраснение век, ощущение сухости, светобоязнь, увеличение частоты морганий. Часто отмечается плохая переносимость инстилляций любых лекарственных препаратов. 
    Объективные проявления ССГ зависят от степени тяжести процесса. Выделяют следующие клинические формы роговичных поражений: эпителиопатия, эрозия роговицы, нитчатый кератит, язва роговицы [7]. 
    Для эпителиопатии характерны мелкоточечное окрашивание роговицы под воздействием витального красителя, тусклость, шероховатость поверхности роговицы. Могут выявляться утолщения краев век, пенистое отделяемое в конъюнктивальной полости. Слезопродукция, по данным теста Ширмера, составляет в среднем 10,4 мм за 5 мин. 
    При эрозии роговицы в остром периоде отмечаются увеличение слезопродукции (в среднем 8–10 мм за 5 мин), гиперемия и отечность век, смешанная инъекция глазного яблока. На поверхности роговицы окрашивание витальными красителями позволяет выявить дефекты эпителия в виде единичных микроэрозий, окрашивания бульбарной конъюнктивы, а в стадии формирования макроэрозий – отек эпителия, четкие зоны окрашивания флюоресцеином вокруг эрозий. По данным теста Ширмера, слезопродукция составляет менее 10 мм (в среднем 5–8 мм), время разрыва слезной пленки (ВРСП) – 5–10 с.
    Нитчатый кератит относится к тяжелым формам клинического проявления ССГ. Характеризуется усилением жалоб пациентов на светобоязнь, блефароспазм, снижение остроты зрения. Объективно отмечается обилие нитчатого отделяемого белого цвета, которое представляет собой слущенный и скрученный эпителий в виде нити, плотно фиксированной одним концом на сухой поверхности роговицы, практически тотальная кератопатия в виде мелких окрашивающихся точек. Секреция слезы составляет в среднем 2–5 мм, ВРСП – менее 5 с. 
    Язва роговицы при ССГ (1 или 2) чистая, ограниченная, доходящая до средних слоев стромы. Эпителий по всей поверхности роговицы и вокруг язвы окрашивается витальными красителями. Слезопродукция составляет 0–2 мм. При ССГ имеется тенденция к вторичному инфицированию язвы роговицы, поскольку параллельно со снижением слезопродукции происходит уменьшение содержания защитных факторов в слезной жидкости (лизоцима, лактоферрина, иммуноглобулинов), что наряду с повреждением эпителия приводит к присоединению вторичной бактериальной или вирусной инфекции [8]. 
    С учетом многообразия патофизиологических механизмов и клинических форм алгоритм терапии ССГ должен включать препараты, направленные на стабилизацию и уменьшение испарения СП, устранение повреждений структур передней поверхности глаза и купирование воспаления. Очевидно, что на всех этапах лечения ССГ необходимо применять препараты слезозаместительной терапии с целью компенсации недостаточной слезопродукции или восполнения одного из компонентов СП для повышения ее стабильности. 
    Ввиду плохой переносимости пациентами с ССГ инстилляций лекарственных препаратов требования к слезозаменителям повышены. Помимо эффективности и безопасности приоритет отдается препаратам с отсутствием раздражающего действия на переднюю поверхность глаза, а также препаратам, способным стимулировать репаративные процессы. Кроме того, многие авторы считают, что в составе идеального слезозаменителя должен отсутствовать токсичный консервант. 
    В настоящее время в России представлено большое количество препаратов «искусственной слезы» (более 40 наименований). Наиболее часто их действующими веществами являются линейные полимеры, которые обладают схожестью с поверхностными экстрацеллюлярными гликопротеинами, экспрессируемыми на глазной поверхности и ответственными за поддержание уровня гидратации. Основными характеристиками препаратов слезозаместительной терапии являются: вязкость, влияющая на относительную плотность препарата, его мукоадгезивные свойства и время контакта с роговицей; состав препарата и наличие или отсутствие консерванта. Действующими веществами в препаратах «искусственной слезы» являются эфиры целлюлозы (метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), глицерин, желатин, декстран 70, полоксамер 407, полисорбат 80, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, карбомер 934, полиэтиленгликоль, гиалуронат натрия (ГН), хондроитин сульфат и др. [9]. 
    Однако у многих полимеров, несмотря на достаточно хороший терапевтический эффект, со временем выявились и некоторые недостатки: так, при использовании метилцеллюлозы наблюдалось замедление регенерации роговицы [8]; препараты на основе поливинилового спирта могут способствовать образованию загустевших комочков действующего вещества на ресницах; применение искусственных полимеров высокой вязкости нередко вызывает затуманивание зрения и зрительный дискомфорт, что приводит к самостоятельному прекращению терапии пациентами и снижению комплаентности [10]. 
    В последнее время все больше внимания уделяется возможности создания такого препарата, который максимально был бы схож с составом человеческой СП. Исходя из этого, большой интерес представляют природные полисахариды, которые можно использовать для воссоздания муцинового слоя, ведь именно нарушения водно-муцинового слоя прекорнеальной СП являются наиболее распространенным механизмом развития ССГ [11]. 
    Наиболее изученными и широко используемыми веществами данной группы являются гиалуроновая кислота (ГК) и ее натриевая соль. 
ГК является природным гликозаминогликаном, который входит в состав межклеточного матрикса кожного покрова, стекловидного тела, синовиальной жидкости, а также в норме входит в состав СП. Это вещество обладает хорошими мукомиметическими, влагоудерживающими и репаративными свойствами. 
    К особым физико-химическим свойствам ГК можно отнести ее выраженную способность связывать и удерживать до 1000 молекул воды, поэтому испарение воды из раствора ГК происходит замедленно, и терапевтический эффект – более длительный [12]. ГК обладает эффектом «губки»: при моргании «губка» сжимается, молекулы воды выходят из цепи и увлажняют роговицу, затем при раскрытых веках «губка» снова впитывает воду, препятствуя ее испарению или оттоку в носослезный канал. ГК хорошо адгезируется к муциновому слою прекорнеальной пленки, в результате чего такое защитное покрытие остается на продолжительное время. 
    Ряд авторов отмечает, что концентрация ГН возрастает при повреждениях глазной поверхности и в процессе восстановления целостности роговицы [13]. Экспрессируемый на поверхности клеток роговицы и конъюнктивы рецептор ГН – CD44 обеспечивает взаимодействие ГН с белками цитоскелета, благодаря чему, как показано в экспериментах, ГК способствует клеточной адгезии и ускоряет миграцию человеческих корнеальных эпителиальных клеток [14, 15]. Это позволяет стабилизировать эпителиальный барьер передней глазной поверхности. На основании данных некоторых исследований можно утверждать, что ГК участвует в контроле процессов локального воспаления, имеющегося при ССГ [16]. Примечательно, что количество рецепторов CD44 значительно увеличивается при средней и тяжелой степени ССГ, а также при поверхностных кератитах. F. Baudouin et al. показали, что после инстилляции ГН в течение 2 мес. количество экспрессируемых молекул CD44 снижается [17]. 
    Уникальные свойства ГН проявляются также в способности изменять свою структуру под влиянием колебания рН и ионной силы раствора [8]. При высоких значениях показателей молекулы вещества отделяются друг от друга и образуют растворы с меньшей вязкостью, а при низких значениях образуются водородные связи между отдельными цепями, обеспечивающие целостность структуры [18]. 
    Проводимые многими исследователями клинические испытания показывают неизменную эффективность и безопасность применения препаратов ГН у пациентов с ССГ разной степени выраженности.
    В исследовании Р. Aragona Р. et al. 40 пациентам с синдромом Съегрена назначались капли гипотонического 150 мОсм/л (группа 1) и изотонического (группа 2) раствора 0,4% ГН 6 р./сут в течение 90 дней. Уже к 15-му дню отмечалось улучшение субъективных и объективных симптомов, особенно в группе 1. К концу исследования различия стали более значимыми, и пациенты, применявшие гипотонический раствор, показали лучшие результаты при измерении ВРСП, степени окрашивания передних отделов глаза бенгальским розовым и флуоресцеином, импрессионной цитологии конъюнктивы [19].
    V. Baeyens et al. провели многоцентровое рандомизированное исследование пациентов с умеренно выраженным ССГ (n=304). Пациенты были случайным образом разделены на 3 группы, получавшие от 2 до 4 р./сут (84 дня) следующий препарат: 1-я группа – раствор 0,18% ГН, 2-я – изотонический раствор NaCl, 3-я – 0,3% карбомер. У пациентов, применяющих ГН, было отмечено улучшение субъективных симптомов на основе опросников, состояния роговицы при окрашивании флуоресцеином. Кроме того, в отличие от карбомера, ГН существенно реже приводил к затуманиванию зрения [20]. 
    J. Pinto-Fraga et al. в рамках перекрестного исследования изучали эффективность 0,2% раствора ГН в сравнении с 0,9% раствором NaCl. Примечательно, что оба препарата не содержали консервантов. Пациенты закапывали каждый препарат в течение 1 мес. (3–8 р./сут), смене препарата предшествовал период вымывания. Полученные результаты доказали значительное преимущество 0,2% раствора ГН при оценке субъективных и объективных симптомов (уменьшение бульбарной гиперемии, степени прокрашивания роговицы и конъюнктивы) [21]. 
    Изучению стабильности слезной пленки при использовании ГН уделяется немало внимания. М. Yamaguchi et al. смогли количественно оценить этот показатель у пациентов в норме (n=18) и при ССГ (n=21) с помощью специальной системы – анализатора стабильности СП. Всем пациентам закапывали изотонический раствор NaCl, 0,1% и 0,3% ГН. Среди пациентов без патологии СП инстилляции NaCl и 0,1% ГН не оказали значимого влияния на показатели времени разрыва и стабильности СП, при инстилляции 0,3% ГН ВРСП в 1-ю мин снизилось. У пациентов с ССГ при закапывании NaCl ВРСП значительно возросло к 5-й мин, но имело тенденцию к снижению на 15-й мин и сравнялось с базовым значением к 30-й мин. При инстилляции 0,1% и 0,3% ГН ВРСП существенно увеличилось к 5-й мин и оставалось выше базового значения все 120 мин исследования, с более значительной разницей при использовании 0,3% ГН [22]. 
    Проведенные исследования убедительно доказывают эффективность препаратов на основе ГК. Для безопасности и хорошей переносимости пациентами с ССГ назначенной слезозаместительной терапии предпочтительно использовать лекарственные средства, не содержащие консерванты и буферные системы, которые могут оказать токсико-аллергическое воздействие на переднюю поверхность глаза. При подборе препарата для слезозаместительной терапии необходимо руководствоваться этиологией ССГ, степенью тяжести заболевания, сопутствующими изменениями передней поверхности глаза и индивидуальной переносимостью препарата.
    В связи с этим большой практический интерес представляют не содержащие консервантов препараты ХИЛО-КОМОД®, ХИЛОМАКС-КОМОД®, ХИЛОЗАР-КОМОД® и ХИЛОПАРИН-КОМОД® («УРСАФАРМ Арцнаймиттель ГмбХ», Германия). Отсутствие консервантов наряду с заявленным производителем длительным сроком хранения (до 6 мес. с момента открытия флакона) у данных препаратов возможно благодаря уникальному строению мультидозового флакона-капельницы системы «КОМОД®» (COMOD® – аббревиатура от англ. Continuous Mono Dose – «непрерывная монодоза»). При нажатии помпы сложно устроенный выпускающий канал предотвращает контакт раствора, находящегося во флаконе, с окружающим воздухом, система клапанов оставляет мешочек с препаратом полностью герметичным, а значит, не подверженным микробной контаминации извне. Кроме того, система «Комод» обеспечивает наиболее экономичное дозирование раствора в виде капель. 
    ХИЛО-КОМОД® содержит 0,1% водный стерильный раствор ГН и предназначен для ежедневного использования при проявлении ощущения сухости, инородного тела, жжении в глазах, для увлажнения передней поверхности глаза после офтальмохирургических операций, при повреждениях и травмах роговицы, устранения дискомфорта при ношении контактных линз.
    Концентрация ГН в составе препарата ХИЛОМАКС-КОМОД® увеличена в 2 раза и составляет 0,2%, что придает ему большую вязкость для оказания более пролонгированного увлажняющего действия на переднюю поверхность глаза. Препарат совместим со всеми типами контактных линз.
    ХИЛОЗАР-КОМОД® представляет собой комбинацию водного 0,1% раствора натриевой соли ГК и декспантенола (провитамин В5). Декспантенол оказывает дополнительное увлажняющее действие, способствует восстановлению естественного защитного барьера роговицы и ускорению заживления повреждений роговицы после травм, операций, перенесенных глазных заболеваний. Исследователи М. Hahne и S. Reichl в экспериментах на культуре эпителиальных клеток роговицы человека доказали стимулирующий эффект декспантенола на регенерацию роговичного эпителия в концентрациях от 0,001% до 0,01% [23]. К. Raczyńska et al. отмечали, что использование провитамина В5 уменьшает отечность и оказывает противовоспалительное действие на конъюнктиву и роговицу после глазных операций [24].
    ХИЛОПАРИН-КОМОД® помимо 0,1% раствора ГН содержит гепарин. Его химическая структура схожа со структурой муцина, он обладает высокой способностью к адгезии, хорошо связывает и удерживает молекулы воды, потенцируя действие ГН. В исследованиях гепарина и его производных показано, что он обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами [25]. Появляются работы, свидетельствующие о целесообразности использования гепарина в катарактальной хирургии с целью уменьшения риска воспалительных осложнений [26, 27]. 
    Под руководством Е.А. Егорова проведено исследование по оценке эффективности раствора ХИЛОПАРИН-КОМОД® у больных с поражением переднего отдела глаза, связанным с ощущением сухости, хроническим конъюнктивитом, послеоперационным раздражением глаза, кератопатиями различной этиологии и субконъюнктивальными кровоизлияниями и гифемами. В исследовании приняли участие 34 пациента, которые наряду с общепринятыми схемами терапии основного заболевания получали инстилляции капель ХИЛОПАРИН-КОМОД®. В результате лечения все больные отмечали ослабление или исчезновение субъективной симптоматики, объективно наблюдались уменьшение симптомов раздражения глаз, улучшение состояния роговицы, рассасывание субконъюнктивальных кровоизлияний и гифем [28]. 
    Таким образом, современный подход к лечению ССГ позволяет сделать следующие рекомендации [29]: при легкой форме ССГ (клинические признаки ксероза на фоне рефлекторно повышенной слезопродукции) в качестве средств базовой терапии целесообразно использовать препараты низкой вязкости (ХИЛО-КОМОД®, ХИЛОЗАР-КОМОД®, ХИЛОПАРИН-КОМОД®). При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания (клинические признаки ксероза на фоне сниженной слезопродукции) препараты высокой вязкости должны быть использованы как средства базовой терапии (ХИЛОМАКС-КОМОД®). В случае крайне тяжелого течения ССГ (ксеротическая язва роговицы, глазной рубцующий пемфигоид) рекомендовано применять исключительно бесконсервантные препараты низкой вязкости (ХИЛО-КОМОД®, ХИЛОПАРИН-КОМОД®).