Синдром тестикулярной феминизации у девочки

Синдром Морриса (синдром тестикулярной феминизации) — это врождённое генетическое заболевание, при котором у людей мужского пола ткани-мишени не чувствительны к мужским половым гормонам — андрогенам. Человек с синдромом Морриса генетически является мужчиной (имеет кариотип 46 XY), но выглядит как женщина.

Кариотип — это набор хромосом, который передаётся ребёнку от матери и отца. Кариотип позволяет определить характеристики индивида, включая пол. В норме у человека в генетическом наборе присутствует 46 хромосом, из них 22 пары аутосомных (не определяющих пол) и одна пара половых хромосом, которая определяет гендерную принадлежность ребёнка. Половые хромосомы женщины обозначаются как ХХ, мужчины — ХY. То есть нормальный женский кариотип — 46 XX, мужской — 46 XY.

Причина синдрома Морриса — мутации (изменение) гена рецептора андрогенов, унаследованные от матери или возникшие впервые. Мутации обуславливают резистентность (нечувствительность) рецепторов к гормону тестостерону [19]. В этом случае развивается синдром тестикулярной феминизации (СТФ). Ещё это заболевание называют синдромом Морриса — по имени американского гинеколога, который впервые ввёл термин в обиход, подробно описав его в 1953 году. Другие синонимы патологии — синдром нечувствительности к андрогенам, синдром андрогенной резистентности.

Часто мужчины с синдромом Морриса даже не догадываются о своём биологическом поле (как и их родители) и живут как девочки/женщины. Это объясняется тем, что данная патология больше никак себя не проявляет, кроме проблем с фертильностью (способностью к зачатию) во взрослом возрасте.

В популяции синдром встречается редко. По данным разных авторов, частота заболевания составляет от 1: 20 400 до 1: 99 100 случаев [19]. Точные данные собрать сложно, так как патология часто остаётся нераспознанной. Согласно исследованию, которое проводилось в Дании в течение семилетнего периода, полная нечувствительность к андрогенам случается с вероятностью 1 на 20 400 новорождённых с кариотипом 46 XY [15].

Синдром тестикулярной феминизации впервые в Европе описан в 1817 году баварским врачом Джорджем Стегленером, в России — в 1893 году профессором клиники московского университета Благоволиным Сергеем Ивановичем (1865-1947) [4].

Иногда синдром Морриса называют синдром Жанны д’Арк. Советский генетик, профессор Владимир Эфроимсон (1908-1989 гг.) изучил описание летописцев этой женщины и нашел некоторые особенности, которые позволили ему утверждать, что у Жанны д’Арк (1412-1432) был синдром тестикулярной феминизации [5].

Есть заключения генетиков и историков (по утверждению профессора Эфроимсона), которые приписывают синдром тестикулярной феминизации и королеве Англии Елизавете Тюдор (1533-1603) [5].

Несмотря на то, что синдром Морриса встречается редко, он обнаруживается почти у 1 % выдающихся спортсменок, которые имеют превосходство в физической силе, быстроте и ловкости [5][18]. Это стало причиной исключения женщин и девушек с синдромом тестикулярной феминизации из женских спортивных состязаний [5]. Регламент многих серьёзных спортивных соревнований, особенно в силовых видах спорта, беге, прыжках, обязывает женщин предоставить результат анализа на кариотип. Обязательное тестирование стали проводить после истории с немецкой легкоатлеткой Дорой Ратьен, которая участвовала в Олимпийских играх 1936 года. После игр стало известно, что Дора генетически была мужчиной. Этот случай послужил поводом к тому, что всех участниц соревнований стали осматривать врачи. Позже вместо осмотров спортсменки стали сдавать анализ крови на кариотип.

Иногда синдром Морриса называют синдромом манекенщиц, так как женщины с данной патологией часто имеют привлекательную внешность [16][17].

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением – это опасно для вашего здоровья!

Как правило, люди с синдромом тестикулярной феминизации имеют женский фенотип, т. е. внешне выглядят как женщины. Однако есть некоторые признаки, по которым можно определить наличие заболевания.

• С началом полового созревания больные отличаются женским телосложением. Это объясняется влиянием эстрогенов и отсутствием эффекта тестостерона. При этом у таких людей часто высокий рост, узкий таз и широкие плечи, что более характерно для мужчин. [1][2][6][7].



• При нормальном росте и отсутствии аномалий развития характерны крупные кисти рук и крупные стопы.
• Молочные железы обычно развиты соответственно 3-4 размеру, однако ареолы сосков окрашены бледно.
• Характерно отсутствие полового оволосения (в области подмышечных впадин и на лобке), т. к. “не работает” тестостерон.
• В результате влияния эстрадиола и отсутствия действия тестостерона в ходе эмбрионального развития у плода мужского пола наружные половые органы формируются по женскому типу: не формируется половой член, но есть половые губы, укороченное влагалище, заканчивающееся слепо (т. е. нет матки, шейки матки и яичников).
• У детей с синдромом Морриса (4-5 лет) иногда появляются паховые грыжи. В таких случаях родители обращаются к детскому хирургу. Врач проводит операцию и в составе грыжевого содержимого обнаруживает ткань, напоминающую по структуре яичко (мужскую гонаду). Так как у “девочки” не может быть мужской гонады, берут биопсию (для подтверждения диагноза СТФ). В таком случае яичко не удаляют, ушивают грыжевой мешок и заканчивают операцию. Далее врач рекомендует провести генетическое обследование ребёнка, которое устанавливает мужской кариотип 46 XY. Считается, что удалять гонады до пубертатного периода нельзя, т. к. это может нарушить формирование организма ребёнка в целом.
• В 14-16 лет (если патология не была выявлена раньше), родители замечают, что у “девочки” отсутствует менструация, в связи с чем обращаются к врачу-гинекологу. Во время гинекологического осмотра и УЗИ выявляется, что у ребёнка имеется слепо заканчивающееся влагалище (в виде слепого мешка). Глубина влагалища может варьировать от нормальной до укороченной [1][2][6][7].

В начале эмбрионального развития у зародышей вне зависимости от хромосомного набора, образовавшегося при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом, половая система закладывается одинаково и предоставляет возможности для развития как женской, так и мужской половой системы. В частности, у зародыша одновременно формируются вольфов и мюллеров протоки, которые потом превращаются в семявыносящие протоки у мужчин и матку с фаллопиевыми трубами и влагалищем у женщин. Половые железы эмбриона (гонады) не дифференцированы и содержат первичные половые клетки (гаметы), которые могут превратиться как в клетки яичников (женские гонады), так и в клетки семенников (мужские гонады).

Таким образом, эмбрион до 6 недель является нейтральным по полу (имеет признаки и мужского, и женского пола). Далее процесс формирования половых признаков и в дальнейшем организма происходит под строгим контролем гормонов: у эмбриона мужского пола — под влиянием тестостерона (влагалище атрофируется), у эмбриона женского пола — под влиянием эстрадиола и прогестерона (влагалище трансформируется из “слепого мешка” и формируется шейка матки и матка). Тестостерон и эстрадиол вырабатываются как у мужчин, так и у женщин, только их соотношение разное. В норме у мальчиков соотношение мужского гормона к женскому 41, а в случае СТФ — 01. У девочек соотношение мужского гормона к женскому, прямо противоположное — 14.



В процессе эмбриогенеза у людей с синдромом Морриса под влиянием мужской Y-хромосомы гонады развиваются как яички, они не способны к сперматогенезу, но способны вырабатывать тестостерон [8]. Однако из-за генетической мутации организм “не видит”/”не чувствует” присутствие тестостерона в крови, поэтому гормон не может проявить свои свойства и сформировать мужской организм. При этом секретируемые надпочечниками эстрогены (эстрадиол), хоть и в небольшом количестве, нормально вырабатываются и усваиваются организмом, в результате чего начинают превалировать в организме (как у девочки). В связи с этим влагалище не атрофируется, в дальнейшем ребёнок развивается по женскому типу.

Синдром тестикулярной феминизации делят на две формы — полный и неполный. Дети с полной формой нечувствительности к мужским гормонам имеют однозначно женский внешний вид. При этом состоянии чувствительность организма к мужскому половому гормону (тестостерону) отсутствует полностью. Рождается здоровая “девочка”, не имеющая, на первый взгляд, каких-либо отклонений в развитии.

Неполная форма СТФ характеризуется более разнообразной клинической картиной. В этом случае отмечается некоторая чувствительность рецепторов к тестостерону. Выделяют пять основных степеней неполного синдрома тестикулярной феминизации (классификация 1996 года) [10].

1. Мужской тип. У больных мужской фенотип без каких-либо отклонений.
2. Преимущественно мужской тип. Наблюдаются нарушения формирования половых органов, хотя фенотип больных — мужской.
3. Амбивалентный тип. Более выраженные нарушения формирования половых органов: уменьшение полового члена, который становится похожим на клитор, мошонка похожа на большие половые губы. Характерно расширение таза, узкие плечи, гинекомастия (увеличение груди).
4. Преимущественно женский тип. По фенотипическим признакам больные являются женщинами. Однако у них, как правило, короткое влагалище и гипертрофированый (увеличенный) клитор
5. Женский тип. По всем внешним признакам, за исключением увеличенного клитора, больные являются женщинами.

• Из-за нарушения проходимости (опущения) яичек по паховому каналу у больных СТФ в детском возрасте (3-5 лет) часто обнаруживают паховые грыжи и гипоспадию (недоразвитие полового члена и неправильное расположение мочеиспускательного канала). Гипоспадия, в свою очередь, может стать причиной развития различных воспалительных процессов в мочевыделительной системе (уретриты, пиелонефриты) [13].



• Крипторхизм (неопущение яичек) в будущем грозит злокачественным перерождением тканей яичка (развитием гонадобластомы), что является наиболее тяжёлым осложнением данного заболевания [10][19]. Одна из причин образования гонадобластомы в том, что яички постоянно находятся в забрюшинном пространстве, где температура выше 37 °C. В норме яички должны находиться снаружи (в мошонке), т. к. для их жизнедеятельности нужна постоянная температура ниже 34 °C. Точную частоту возникновения рака у пациентов с синдромом тестикулярной феминизации оценить очень трудно, однако по различным данным общий риск составляет примерно 5 % всех случаев патологии. При этом с возрастом вероятность развития рака возрастает [reference:19 ].

• Ещё одним серьёзным осложнением заболевания является бесплодие.

• Определение фенотипа — совокупности внешних признаков.
• Изучение семейного анамнеза пациента. Если в семье были случаи андрогенной нечувствительности, то вероятность наличия патологии выше, однако нужно понимать, что отсутствие отягощённого семейного анамнеза не исключает диагноз.
• Гинекологический и урологический осмотр. Выявляется слепо заканчивающееся влагалище (слепой мешок), отсутствие шейки, не пальпируется матка и её придатки.
• Определение половых гормонов в крови (тестостерона, эстрадиола). Выявляется высокий уровень тестостерона, уровень эстрадиола выше, чем у мужчин, но ниже, чем у женщин в норме.
• Ультрасонографии органов малого таза (УЗИ) и рентгенологическое обследование для выяснения состояния органов малого таза. В малом тазу не визуализируется матка и яичники. Забрюшинно визуализируются образования, похожие на “яичники”, на самом деле это яички (без дополнительных данных анамнеза бывает трудно это предположить). Мужские гонады могут располагаться в паховых каналах, в стенках таза или в толще больших половых губ.
• Кариотипирование — исследование хромосомного набора. Позволяет обнаружить отклонения в структуре и числе хромосом. При синдроме тестикулярной феминизации определятся мужской кариотип — 46 XY. Для исследования используется венозная кровь.
• Молекулярно-генетический анализ гена андрогенного рецептора. Определение мутаций гена при наличии характерной клинической картины подтверждает диагноз СТФ с вероятностью близкой к 100  %.

Лечение синдрома тестикулярной феминизации должно осуществляться междисциплинарной командой врачей, которая состоит из хирурга, гинеколога, генетика, эндокринолога и клинического психолога или психиатра.

При полной андрогенной нечувствительности и в случае частичной нечувствительности с преимущественно женским типом в 20-50 % случаев необходимо удалять яички из-за риска развития рака [19]. Операция, как правило, проводится после завершения пубертатного периода и конституционального формирования (14-15 лет) [11]. Хирургическое лечение в отношении половых желёз (гонад) проводится в настоящее время лапароскопическим доступом [3][6]. Лапароскопию должен проводить хирург высокой квалификации, так как удаляемые гонады (яички) находятся забрюшинно и имеют высокую степень кровоснабжения. Динамическое наблюдение, УЗИ и контроль гормона тестостерона позволяют оценивать эффективность проведённой операции [14].

Операция эффективна в 100 % случаев. Но так как удаляемые гонады мягкие и не имеют чёткой формы и структуры, возможны случаи неполного их удаления. Тогда оставшаяся ткань яичка может возобновить свою работу, что проявляется повышением тестостерона в крови и визуализацией на УЗИ гонады/гонад. В этом случае необходима повторная операция. Однако это случается очень редко.

После удаления гонад показана последующая длительная заместительная терапия эстрогенами. Она необходима для продолжения дальнейшего формирования женского организма и обязательна (до возраста 45-50 лет) для профилактики остеопороза (потери костной тканью кальция) [8][12]. Развитие остеопороза связано с тем, что в организме пациента мало собственного эстрадиола, который в норме удерживает кальций в костях. Следовательно, у таких людей кальций будет вымываться быстрее и плотность костей будет снижаться. Такое состояние опасно частыми переломами.

В случае короткой длины влагалища для предотвращения диспареунии (боли во время полового акта) возможно хирургическое увеличения длины влагалища [20].

Больным с частичной андрогенной нечувствительностью с преимущественно мужским типом, которые выросли как мужчины, может быть предложено хирургическое лечение крипторхизма и гипоспадии. При крипторхизме проводится орхипексия — низведении неопущенного яичка в мошонку и фиксации его к окружающим тканям путём наложения шва. Коррекция гипоспадии подразумевает:

• восстановление отсутствующей части мочеиспускательного канала;
• восстановление нормального расположения мочеиспускательного канала;
• выпрямление полового члена;
• придание эстетически адекватного внешнего вида наружным половым органам.

В случае гинекомастии (увеличения груди) мужчинам может потребоваться маммопластика [21]. Часто пациентам с выявленным заболеванием требуется психологическая помощь.

Прогноз для жизни в случае синдрома Морриса благоприятный. Своевременная диагностика, гонадэктомия и заместительная гормональная терапия обычно дают хорошие краткосрочные и долгосрочные результаты. Пациентки часто адаптируются, нередко выходят замуж. Преодоление бесплодия возможно с помощью программ ЭКО с использованием донорских яйцеклеток, оплодотворённых спермой мужа, и суррогатного материнства. Главное — правильная адаптация и объяснение пациентке её состояния [12].

Для профилактики синдрома тестикулярной феминизации женщинам, планирующим беременность рекомендуется пройти генетическое исследование, чтобы выяснить, не является ли она носителем патологического гена. Исследование должно проводится при отягощённом наследственном анамнезе, т. е. в том случае, если в семье были случаи андрогенной нечувствительности. Для профилактики остеопороза рекомендуется дополнительный приём кальция и витамина D [8].