Кариотип 45 хх синдром дауна
Синдром Тернера (45,X и другие кариотипы): признаки, фенотипВ отличие от пациентов с другими половыми хромосомными анеуплоидиями, девочек с синдромом Тернера часто идентифицируют при рождении или до половой зрелости из-за отчетливых фенотипических признаков. Синдром Тернера значительно более редкий, чем другие анеуплоидии по половым хромосомам. Встречаемость фенотипа синдрома Тернера — приблизительно 1 на 4000 новорожденных девочек, хотя в некоторых исследованиях приведены значительно более высокие цифры. Наиболее частая хромосомная конституция при синдроме Тернера — 45,Х (иногда неправильно записываемая 45,Х0), без второй половой хромосомы. Тем не менее до 50% случаев имеет другие кариотипы. Около четверти случаев синдрома Тернера — мозаичные кариотипы, в которых только часть клеток содержит 45,Х. Наиболее частые кариотипы и их приближенные относительные частоты следующие: 1) 45,Х: 50% Состав хромосом клинически значим. Например, пациентки с i(Xq) подобны женщинам с классическим 45,Х, пациентки с делецией Хр имеют низкий рост и врожденные пороки развития, а с делецией Xq часто имеют только дисфункцию гонад. Типичные аномалии при синдроме Тернера включают низкий рост, дизгенезию гонад (в результате нарушения их формирования яичники обычно представлены соединительнотканными полосками), характерное необычное лицо, складчатую шею, низкий рост волос на затылке, широкую грудную клетку с широко расположенными сосками и высокую частоту почечных и сердечно-сосудистых аномалий.
У многих пациентов обнаруживают коарктацию аорты, женщины с синдромом Тернера имеют повышенный риск сердечно-сосудистых аномалий. Лимфоотек может проявляться во внутриутробном периоде, вызывая кистозную гигрому плода (обнаруживаемую при ультразвуковом исследовании — УЗИ), вызывающую видимые после родов шейные складки. Синдром Тернера следует заподозрить у любой новорожденной девочки с отеком кистей и стоп или с гипоплазией левых отделов сердца или коарктацией аорты. Возможность этого диагноза нужно также учитывать в подростковом периоде у девушек с первичной или вторичной аменореей, особенно если они низкого роста. Терапия гормоном роста показана для всех девушек с синдромом Тернера и позволяет прибавить от 6 до 12 см роста. Обычно считают, что интеллект у женщин с синдромом Тернера будет нормальным, хотя приблизительно 10% пациенток имеют значимую задержку развития, требующую специального образования. Даже среди тех, кто имеют нормальный интеллект, тем не менее, часто выявляют недостаточность в пространственном восприятии, двигательной и тонкой моторике. Как следствие, невербальная оценка IQ значительно ниже вербальной, и большинство пациенток нуждается в педагогической поддержке, особенно по математике. Женщины с синдромом Тернера имеют высокий риск низкой социальной адаптации. Сравнение девушек 45,Х с материнским и отцовским происхождением Х-хромосомы показало значительно худшие социальные навыки при материнской Х-хромосоме. Поскольку эффект родительского происхождения может объясняться импринтингом, такую возможность исследуют для генов Х-хромосомы, которые влияют на фенотип. Высокая встречаемость кариотипа 45,Х при спонтанных абортах уже упоминалась. Аномалия присутствует предположительно в 1-2% всех зачатий; выживание до срока родов — редкое явление, и более чем 99% таких беременностей спонтанно прерывается. Единственная Х-хромосома примерно в 70% случаев имеет материнское происхождение; другими словами, хромосомная ошибка, ведущая к потере половой хромосомы, обычно происходит у отца. Основа для необыкновенно высокой частоты утраты Х- или Y-хромосомы неизвестна. Кроме того, неясно, почему кариотип 45,Х, столь часто летальный внутриутробно, очевидно полностью совместим с жизнью после родов. Утраченные гены, ответственные за фенотип синдрома Тернера, должны находиться как в Х-, так и Y-хромосоме. Предполагают, что эти гены входят в число генов, избегающих Х-инактивации, в частности, находящихся на коротком плече, включая псевдоаутосомную область. Иногда у пациентов с низким ростом, дизгенезией гонад и умственной отсталостью выявляют небольшие кольцевые Х-хромосомы. Поскольку задержка умственного развития нетипична для синдрома Тернера, наличие такой задержки с другими аномалиями у больных с кариотипом 46,Х,r(Х) связывают с тем, что небольшие кольцевые Х-хромосомы утрачивают центр Х-инактивации. Невозможность инактивировать кольцевую Х-хромосому приводит к избыточной экспрессии генов, в норме подлежащих инактивации. Обнаружение кольцевой Х-хромосомы при пренатальной диагностике может вести к большой неопределенности, в таком случае показано исследование экспрессии гена XIST. Большие кольца, содержащие центр Х-инактивации и экспрессирующие ген XIST, приводят к развитию фенотипа синдрома Тернера; при небольших кольцевых хромосомах без экспрессии гена XIST можно предполагать более серьезный фенотип. – Также рекомендуем “Нарушения полового развития. Причины” Оглавление темы “Хромосомные болезни”:
|
Источник
Генетика синдрома Дауна: кариотипКлинический диагноз синдрома Дауна обычно не представляет никаких трудностей. Тем не менее для подтверждения диагноза и предоставления базы для генетического консультирования необходимо кариотипирование. Хотя различия в конкретных вариантах кариотипа, ответственных за синдром Дауна, обычно имеют небольшое влияние на фенотип пациента, они существенны для определения риска повторения. Трисомия 21 при синдроме Дауна. Примерно у 95% всех пациентов с синдромом Дауна выявляют трисомию хромосомы 21, вызванную мейотическим нерасхождением 21 пары хромосом, как обсуждалось в предыдущей главе. Уже отмечено, что риск иметь ребенка с трисомией 21 увеличивается с возрастом матери, особенно после 30 лет. Мейотическая ошибка, ответственная за трисомию, обычно происходит в ходе материнского мейоза (около 90% случаев), преимущественно в первом делении, но около 10% случаев происходит в отцовском мейозе, обычно во втором делении. Робертсоновская транслокация при синдроме Дауна. Около 4% пациентов с синдромом Дауна имеют 46 хромосом, одна из которых — робертсоновская транслокация между хромосомой 21q и длинным плечом одной из других акроцентрических хромосом (обычно хромосомы 14 или 22). Транслоцированная хромосома заменяет одну из нормальных акроцентрических хромосом, и кариотип пациента с робертсоновской транслокацией между хромосомами 14 и 21 – 46,XX/XY,rob(14;21)(ql0;ql0),+21. Такая хромосома может также быть определена как der(14;21), на практике используют обе номенклатуры. В действительности пациенты с робертсоновской транслокацией, включающей хромосому 21, трисомны по генам, расположенным в длинном плече 21q. В отличие от стандартной трисомии 21, транслокационный синдром Дауна не показывает никакой связи с возрастом матери, но имеет сравнительно высокий риск повторения в семьях, если один из родителей, особенно мать, — носитель транслокации. По этой причине для точного генетического консультирования важно кариотипирование родителей и, возможно, других родственников.
Носители робертсоновской транслокации, включающей хромосомы 14 и 21, имеют только 45 хромосом; одна 14 и одна 21 отсутствуют и заменены транслоцированной хромосомой. Теоретически возможны шесть типов гамет, но три из них не могут привести к жизнеспособному потомству. Три типа гамет жизнеспособные, нормальные, сбалансированные и несбалансированные, имеющие как транслоцированную, так и нормальную хромосому 21. В комбинации с нормальной гаметой это может приводить к зачатию ребенка с транслокационным синдромом Дауна. Теоретически эти три типа гамет производятся в равных количествах, таким образом, теоретический риск ребенка с синдромом Дауна должен быть 1 к 3. Тем не менее расширенные популяционные исследования показали, что несбалансированные хромосомные наборы появляются только у 10-15% потомства матерей и только у нескольких процентов потомства отцов, несущих транслокации, включающие хромосому 21. Транслокация 21q21q при синдроме Дауна. Хромосомная транслокация 21q21q — хромосома, сформированная из двух длинных плеч хромосомы 21; бывает у нескольких процентов пациентов с синдромом Дауна. Считают, что они появляются как изохромосомы, а не робертсоновские транслокации. Большинство таких случаев возникают постзиготически, соответственно, риск повторения низкий. Тем не менее особенно важно убедиться, не является ли родитель носителем (возможно, мозаичным) данной транслокации, поскольку все гаметы носителя такой хромосомы должны также содержать 21q21q хромосому, с двойной дозой генетического материала хромосомы 21, или не иметь хромосомы 21 совсем. Потенциальное потомство, следовательно, неизбежно имеет или синдром Дауна, или нежизнеспособную моносомию 21. Мозаичные носители имеют повышенный риск повторения, таким образом, пренатальная диагностика необходима при всех последующих беременностях. Мозаичный синдром Дауна. Около 2% пациентов с синдромом Дауна — мозаики, обычно с популяциями нормальных клеток и с трисомией 21. Фенотип может быть мягче, чем при типичной трисомии 21. Вообще существует широкая изменчивость в фенотипах мозаичных пациентов, вероятно, отражая различные пропорции трисомных клеток у эмбриона на ранних стадиях развития. Возможно, пациенты с установленным мозаичным синдромом Дауна отражают только клинически более серьезные случаи, поскольку в легких случаях кариотипирование менее вероятно. Частичная трисомия 21 при синдроме Дауна. Очень редко синдром Дауна диагностируют у пациентов, имеющих трисомию только по части длинного плеча хромосомы 21, и еще реже выявляют пациентов с синдромом Дауна без цитогенетически видимой хромосомной аномалии. Такие случаи представляют определенный интерес, поскольку могут указывать, какая область хромосомы 21, вероятно, ответственна за специфические компоненты фенотипа синдрома Дауна и какие области могут утраиваться, не вызывая фенотипических проявлений. Хотя хромосома 21 содержит только несколько сотен генов, попытки согласовывать тройную дозу специфических генов со специфическими аспектами фенотипа синдрома Дауна пока имеют ограниченный успех. Наиболее примечательной стала идентификация области, критической для пороков сердца, наблюдаемых примерно у 40% пациентов с синдромом Дауна. Поиск конкретных генов, существенных для проявления фенотипа синдрома Дауна, среди случайно находящихся рядом с ними в хромосоме 21, — главная задача современных исследований, особенно на мышах в качестве модели. Потенциально перспективное направление — исследование генно-инженерных мышей с дополнительной дозой генов из хромосомы 21 человека (или даже с полной копией хромосомы 21). Такие мыши могут проявлять фенотипические аномалии в поведении, функциях мозга и формировании сердца. – Также рекомендуем “Причины синдрома Дауна. Риск рождения ребенка с трисомией 21″ Оглавление темы “Хромосомные аномалии”:
|
Источник
Добрый день! Я Захарова Ольга Михайловна, врач-генетик Центра иммунологии и репродукции.
Тема сегодняшнего разговора – генетические причины замершей беременности; кариотипы родителей и плода, а также виды хромосомных аномалий.
Дело в том, что генетические факторы могут иметь очень большое значение в нарушениях репродукции, это так называемые замершие беременности. В настоящий момент у нас в ЦИРе делаются генетические анализы, если произошло замирание беременности.
Основной процент замирания беременности и генетические причины связаны с хромосомными аномалиями. Как я говорила в первой беседе, это может быть случайностью; это может быть связано с мутациями; это могут быть числовые или структурные нарушения хромосом.
Подавляющее большинство хромосомных нарушений при ранних замираниях связано с аномалиями количества хромосом. Наиболее распространенные, конечно, это трисомия по 21-ой хромосоме, по 18-ой хромосоме, по 13-ой хромосоме, синдроме Патау, синдроме Эдвардса. Это очень тяжелые хромосомные нарушения.
21- я хромасома- практически самая маленькая из аутосом, 13-я и 18-я более крупные. Чем больше хромосома, тем больше генетического материала поражено, и тем более тяжелые поражения могут быть, и тем больше вероятность замирания такой беременности.
К хромосомным нарушениям в первом триместре беременности, которые приводят к остановке, также относятся моносомии – это отсутсвие хромосомы.
То есть полный набор не 46 хромосом, а 45. Подавляющее большинство моносомий не могут развиваться, и только одна форма – это отсутствие половой хромосомы, имеющая кариотип 45 X0 – может развиваться и приводить к рождению ребенка (только девочки). Это синдром Шерешевского-Тернера. Такие девочки даже могут жить, развиваться, иметь нормальный интеллект, но аномалия половых хромосом чаще всего приводит к бесплодию.
Другие хромосомные нарушения, которые известны и диагностируются – это полиплоидии.
Полиплоидии – это увеличение хромосомного набора, кратное гаплоидному. Гаплоидный – это половина набора хромосом, диплоидный – это двойной, нормальный, это такой, который у каждого из нас – 46 XX, 46 XY.
Гаплоидный (половинный) набор содержат половые клетки: яйцеклетки и сперматозоиды. А полиплоидия – это 69 или 92 хромосомы. Набор половых хромосом может быть разнообразным: 69 ХХХ, 69 XXY, 69 XYY. Если все хромосомы Х – это женский пол, если хотя бы одна хромосома Y – это мужской пол.
Полиплоидия – еще один лишний хромосомный набор, не совместимый с жизнью. И, как правило, такие беременности заканчиваются остановкой в развитии. Хотя известны случаи рождения ребенка, но продолжительность жизни ограничена буквально часами или днями. Это очень тяжелое нарушение.
Откуда это берется?
Опять же, это мутационный процесс. Как правило, количественные хромосомные нарушения чаще всего не повторяются. Но синдром Дауна (лишняя 21-я хромосома) может быть связан с другими механизмами.
Эти механизмы гораздо более редки, но о них тоже надо знать. Иногда здоровые родители – чисто внешне, клинически, без признаков заболеваний, тем более хромосомных патологий – являются носителями транслокаций.
Что такое транслокация? Это перенос одного генетического материала или хромосомы на другой, или склеивание 2-х хромомсом.
Есть транслокации простые – робертсоновские, есть транслокации реципрокные – когда кусочки хромосом отрываются одна от другой и приклеиваются или меняются.
Робертсоновские – это соединение 2-х хромомсом полностью. Если у здорового человека, не важно мужчины или женщины, две 21 хромосомы приклеились одна к другой, они не могут разойтись при созревании половых клеток отдельно друг от друга и переходят только вместе. И тогда половая клетка несет не 1 хромосому из пары (как это в норме), а 2. При оплодотворении от партнера получают еще одну 21–ю хромосому, и полный набор становится три 21-е хромосомы.
Это ситуация тяжелая. Тяжела она тем, что супруг или супруга, который несет эту транслокацию (она сбалансирована, она не приводит к патологии у человека, но она фатальна в плане потомства) не может быть здоровых детей – 100% детей будут иметь синдром Дауна.
Транслокации бывают не только на гомологичном уровне (то есть одинаковые хромосомы 21 на 21), транслокация может быть, когда приклеивается хромосома к паре из другой пары хромосом. Например, 21-я приклеивается к 15-ой. Такой человек – носитель этой сбалансированной хромосомной транслокации – имеет одну здоровую нормальную 15-ю хромосому, одну здоровую 21-ю хромосому, и одну так называемую «приклеенную» хромосому 15-ю + с 21-ой.
Поскольку хромосомы определяются цитогенетическим методом, кариотип смотрят под микроскопом; хромосомы выглядят как палочки, и 46 хромосом врач-лаборант считает под микроскопом: сколько он видит хромосом. В данном случае счет будет 45 хромосом. У здорового человека 45 хромосом! Потому что одна хромосома будет представлять из себя склеенную так называемую двойную хромосому из 2-х хромосом (15-я с 21-ой).
Так вот, в этом случае человек, носитель такой сбалансированной робертсоновской транслокации, имеет шанс рождения здорового ребенка. Потому что половая клетка может получить по одной 15-ой и 21-ой хромосоме. При оплодотворении всё будет хорошо, и ребенок будет здоров.
Если в половую клетку попадет «склеенная» хромосома (15+21), то от партнера также приходит 15-я и 21-я хромосома, ребенок так же будет здоров, потому что он будет содержать сбалансированное количество генов. Две 15-х и две 21-х, просто одна хромосома будет склеена. Он будет так же здоров как папа или мама – носитель сбалансированной транслокации. Но для его детей, конечно, будут сохраняться все те же самые риски.
И наконец, ситуация неблагоприятная – когда в половую клетку переходит не сбалансированное количество хромосом. То есть склеенная 15-я с 21-й и плюс еще одна 15-я или 21-я. В данном случае у ребенка будет либо трисомия по 15-ой хромосоме, либо трисомия по 21-ой хромосоме (рождение ребенка с синдромом Дауна). Трисомиия по 15-ой хромосоме – это более тяжелый случай, и чаще всего такая беременность заканчивается остановкой в развитии.
Обязательно я бы, как врач генетик, рекомендовала бы супружеским парам, которые только собираются планировать свою репродуктивную жизнь, пройти цитогенетическое обследование. Не смотря на то, что вероятность носительства сбалансированной хромосомной транслокации не так велика: не более 5% населения, тем не менее, чтобы наверняка знать, что всё хорошо с хромосомами, что дети, скорее всего, у нас будут здоровые ( гарантии, конечно, никто не даст).
У нас в лаборатории Центра иммунологии и репродукции можно пройти это обследование. И, конечно, женщина должна знать не только свою группу крови и резус-фактор, но и свой кариотип. И мужчинам тоже неплохо бы знать свой кариотип, потому что и мужчина, и женщина в равной степени могут быть носителями сбалансированных хромосомных транслокаций, будучи абсолютно здоровыми.
Так же в нашей лаборатории можно пройти обследование на кариотип с аберрациями. Чаще всего исследование на кариотип с аберрациями назначаются тогда, когда в семье уже произошло печальное событие или неудачная беременность, или замирание беременности, или какие-то хромосомные аномалии.
Кариотип с аберрациями показывает не только хромосомный набор, но и риск различных нарушений, которые на ряду с нормальными хромосомными клонами, дает еще и аномалии. Это может свидетельствовать о каких-то вредных факторах, которые воздействуют на супружескую пару, или каких-то других рисков, которые можно исключить исследованием крови на кариотип именно с аберрациями. В любом случае, показания для назначения этого анализа знают врачи акушеры-гинекологи нашего Центра иммунологии и репродукции. А генетик может оценить результаты этого обследования.
4% и меньше – это считается допустимым процентом аберраций (изменений) хромосом. Больше 4% – это, конечно, уже повышенный процент, и надо разбираться в каждом конкретном случае.
Как правило, если произошла первая неудача – беременность замерла – вероятность того, что последующие беременности будут благополучными, достаточно высока. Тем не менее, даже уже при первой замершей беременности, при первой беременности, которая остановилась в развитии, я бы рекомендовала обратиться к акушерам-гинекологам в такую специализированную клинику, какой является Центр иммунологии и репродукции, для того чтобы уточнить причины, по которым это произошло.
Необязательно, что причина будет выявлена, но исключить какие-то факторы, которые могут привести повторно к такой неудаче – это надо сделать. Провести кариотипирование. Есть другие методы генетического диагностирования, которые назначает врач акушер-гинеколог, и которые вполне в нашем Центре иммунологии и репродукции врачи акушеры-гинекологи без помощи генетика анализируют, трактуют, и знают, как это устранить. Потому что есть генетические факторы предрасположенности, например, к нерасхождению хромосом, то есть к повышению риска развития анеуплодий, к которым относится трисомия, в частности синдром Дауна. Это факторы, которые могут приводить к повышенному риску тромбообразования, к остановке развития беременности только потому, что беременность провоцирует повышенное тромбообразование, склонность к образованию микротромбозов.
Итак, хочу еще раз обратить Ваше внимание, что те, кто ответственно относится к планированию рождения детей, конечно, должны задуматься над тем, чтобы исключить возможные факторы риска. Можно это и в нашем Центре иммунологии и репродукции, можно прийти на консультацию к акушеру-гинекологу в первую очередь. Если есть какие-то специальные вопросы, то врач акушер-гинеколог направит к генетику.
Будем рады Вас видеть, и пожелаем Вам всего хорошего!
Записаться на консультацию в
ЦИР
Источник