Лечение хронического болевого синдрома при остеоартрозе

Независимо от наличия или отсутствия факторов риска (как правило, у больного выявляются одновременно несколько факторов риска ОА: например, пожилой возраст, женский пол при ОА коленных суставов, наследственная предрасположенность, травмы, профессиональные занятия спортом, ожирение, различные заболевания, например, сахарный диабет или гипотиреоз) лечение заболевания проводится по схожим принципам и преследует 2 основные цели: уменьшение боли и предотвращение развития функциональной недостаточности суставов (при ее нарушении – восстановление их функции).
Существующие рекомендации по лечению ОА основываются на оптимизации симптоматической терапии заболевания и включают в себя немедикаментозное лечение: увеличение физической активности, снижение массы тела, коррекцию плоскостопия, разгрузку суставов при помощи ортезов и трости и т.д., что может привести к уменьшению интенсивности боли. Но, к сожалению, часто этого недостаточно, и возникает потребность в медикаментозном лечении.
До настоящего времени препараты, способные полностью остановить прогрессирование ОА, не разработаны, а средства, обладающие свойством замедлять процессы деструкции хондроцитов, не всегда могут существенно уменьшить основные симптомы болезни (боль и воспаление) даже при длительном применении. Эти препараты классифицируются как медленно действующие препараты, модифицирующие симптомы болезни (влияние на клинические проявления ОА, прежде всего на боль, может быть достигнуто не раньше чем через несколько недель, а то и месяцев от начала терапии), хотя предполагается, что они обладают и структурно-модифицирующим эффектом. Поэтому одним из основных медикаментозных методов лечения ОА остается применение препаратов, эффект которых позволяет быстро уменьшить боль и симптомы воспаления. К препаратам первой линии медикаментозной терапии ОА относят, таким образом, анальгетики (парацетамол) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Парацетамол имеет как ряд преимуществ (минимальное в сравнении с действием НПВП влияние на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и сердечно-сосудистую систему), так и ряд ограничений, осложняющих его применение при ОА. С одной стороны, эффективность парацетамола при назначении больным с легкой или умеренной болью была показана довольно давно, но с другой, анальгетическое действие парацетамола уступает таковому НПВП [3, 4]. В связи с этим интересны данные недавно проведенного метаанализа, демонстрирующего, что применение парацетамола у больных ОА ни в отношении аналгезии, ни в отношении функциональной активности, ни в отношении скованности суставов не было клинически значимым [5].
Следует отметить, что безопасность парацетамола в отношении ЖКТ не абсолютна. Применение препарата в дозе 3 г/сут увеличивает независимый относительный риск госпитализаций, обусловленный перфорацией или язвенным кровотечением, в 1,2 раза [5]. Наибольшего эффекта у взрослых парацетамол достигает в дозе 1000 мг, и дальнейшее ее увеличение не усиливает аналгезию, но увеличивает токсичность [6], при этом длительность аналгетического действия составляет всего 3–4 ч, что предопределяет необходимость приема препарата несколько раз в день. Однако терапевтическое окно у препарата очень узкое, и даже небольшая передозировка может привести к развитию побочных эффектов, включая тяжелые поражения печени и почек, особенно если передозировка происходит неоднократно [7–9]. Это обусловлено действием метаболитов парацетамола, образующихся в печени и почках, которые могут накапливаться при его передозировке, вызывая повреждения тканей. Риск поражения печени при приеме парацетамола многократно возрастает при употреблении алкоголя, недостатке глутатиона любого генеза, параллельном приеме ряда препаратов, метаболизируемых при помощи ферментов цитохрома P450 (карбамазепин, барбитураты, фентонин и многие другие). В этих случаях для развития поражения печени может быть достаточно даже минимальных доз препарата.
НПВП больным ОА рекомендуется назначать максимально короткими курсами с целью купирования боли при недостаточной эффективности аналгетиков (парацетамол), наличии экссудативных явлений и скованности в суставах. И выбор в пользу НПВП при назначении симптоматической терапии ОА часто бывает безальтернативным. Как и при ОА, НПВП широко используются при лечении неспецифических болей в спине. Эффективность применения НПВП имеет максимальный уровень доказательности в сравнении с эффективностью других методов терапии.
Лечение боли при ОА должно быть первостепенной задачей не только исходя из необходимости улучшения качества жизни, социальной адаптации, восстановления сниженных функциональных возможностей. Доказано, что хроническая боль является практически при любых заболеваниях фактором, влияющим негативно на продолжительность жизни, в т.ч. и у больных ОА, причем боль при ОА даже более опасна, чем при тяжелых коморбидных заболеваниях [10, 11]. Можно предположить, что адекватное обезболивание может уменьшать такие ассоциации, но при этом прием любого НПВП сопряжен с рисками развития побочных эффектов. Естественно, что принципиально важным является назначение лекарственных препаратов, обеспечивающих достаточный анальгетический и противовоспалительный эффекты при максимально хорошей переносимости, тем более что при ОА индивидуальные различия в эффективности НПВП встречаются довольно часто.
Основное терапевтическое действие НПВП обусловлено блокадой ферментов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), что приводит к снижению синтеза простагландинов, индуцирующих развитие воспаления. Механизмы действия всех НПВП схожи, считается, что и эффективность отдельных препаратов сопоставима, тем не менее далеко не все исследования это подтверждают. Например, по данным M. Bianchi, применение нимесулида больными ОА приводило к более выраженному и быстрому аналгетическому эффекту, чем применение целекоксиба [12]. Авторы статьи показали, что причиной этого могут быть эффекты нимесулида, не связанные с ЦОГ. Оказалось, что, как после однократного, так и после повторного приема, под действием нимесулида существенно снижалась концентрация в синовиальной жидкости субстанции Р и интерлейкина-6 (ИЛ-6), а при приеме целекоксиба отмечалось только снижение уровня ИЛ-6 и лишь на 14-й день терапии. Переносимость препаратов не отличалась и была оценена как хорошая. Нимесулид, назначаемый в дозе 100 мг/сут в течение 7-ми дней больным ОА коленных суставов, превосходил по выраженности аналгетического эффекта целекоксиб (200 мг/сут) и рофекоксиб (25 мг/сут) [13]. Опрос, проведенный по завершении исследования, показал, что больные, принимавшие нимесулид и рофекоксиб, согласны были использовать эти препараты и дальше, среди больных, принимавших целекоксиб, желающих продолжать прием было меньше.
Влияние НПВП на хрящ также может быть разным – например, нимесулид, в отличие от индометацина, не оказывает на него повреждающего действия и даже способен ингибировать коллагеназу в синовиальной жидкости [14, 15]. В другом сравнительном исследовании (препарат сравнения – напроксен) была показана способность препарата ингибировать синтез ИЛ-6, фактор некроза опухоли-α и фермент урокиназы, что может быть важными факторами, уменьшающими деградацию хряща [16]. Наконец, нимесулид способен подавлять продукцию супероксидных анионов и оказывать антиоксидантное действие, что является благоприятным фактором, влияющим на хрящ [17].
Короткий курс терапии нимесулидом был эффективнее, чем курс диклофенака при ОА коленных суставов, по данным Q. Gui-Xin et al., при лучшем профиле безопасности нимесулида [18]. Сравнение 10-дневного курса терапии ибупрофеном, принимаемым в дозе 1800 мг/сут, и нимесулидом (200 мг/сут) при болях в нижней части спины продемонстрировало, что прием и того, и другого препарата приводил к купированию боли в большинстве случаев, но прием нимесулида характеризовался лучшим эффектом при более редких случаях развития нежелательных явлений (при применении нимесулида они регистрировались в 1,5 раза реже) [19]. Показано, что при лечении боли в нижней части спины, причиной которой нередко бывает спондилоартроз, с успехом можно применять различные НПВП, но переносимость при приеме препаратов с преимущественным подавлением ЦОГ-2 (нимесулид, коксибы) намного лучше, а частота нежелательных явлений – ниже, чем у неселективных к ЦОГ-2 препаратов [20].
Но именно небезупречная безопасность НПВП является основной проблемой, возникающей при их назначении. Результаты небольших рафинированных сравнительных исследований в отношении рисков развития нежелательных явлений при приеме НПВП не всегда могут отражать реальную картину, потому особый интерес представляет анализ крупных баз данных. Одно из наиболее значительных подобных исследований было проведено на основании анализа огромной базы данных (около 1,2 млн человек), включавшей всех жителей одного из районов Италии [21]. В исследуемую группу включали всех жителей, постоянно проживавших в районе не менее 1 года, которым были назначены различные НПВП в период с 2001 по 2008 г. включительно. Принципиально важно, что из исследования не исключали какие-либо группы больных. Каждого участника наблюдали от начала приема НПВП до наступления конечной точки – госпитализации по причине развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. В анализ, проведенный методом «случай – контроль», было включено 2735 пациентов с осложнениями со стороны верхних отделов ЖКТ (в 86,9% случаев это было кровотечение) и 27 011 пациентов, составивших группу контроля, в возрасте 20–89 лет. Проведение логистической регрессии показало, что при применении всего трех препаратов (нимесулида, целекоксиба и эторикоксиба) относительный риск развития осложнений был меньше (2,0): например, относительный риск язвенного кровотечения при применении нимесулида был в 2 раза меньше, чем при приеме диклофенака и ибупрофена.
Еще одним потенциально опасным явлением, связанным с приемом НПВП, является поражения печени. Данные статистики свидетельствуют, что подобные осложнения развиваются крайне редко, но, учитывая, что они могут приводить к внутрипеченочному холестазу и острой почечной недостаточности, заслуживают отдельного обсуждения. Наиболее крупное эпидемиологическое исследование, основанное на сравнительной оценке рисков гепатотоксичности отдельных НПВП показало, что суммарный относительный риск развития гепатопатий был равен 1,4, а индивидуальная частота разнилась довольно широко: для нимесулида она составила 35,3 на 100 тыс. человеко-лет, а для ибупрофена – 44,6 [22]. По другим данным поражения печени развиваются не чаще, чем у 1 из 10 тыс. больных, принимающих нимесулид [23]. Не меняет отношения к гепатоксичности нимесулида и подробный анализ последних данных, опубликованных в обзоре, посвященном 25-летию нимесулида, где приводятся факты, подтверждающие, что гепатотоксичность препарата не отличается от таковой у других НПВП [24]. Интересно, что и попытки замены нимесулида на другие НПВП не только не способствовали снижению риска гепатотоксичности, но и привели к выраженному росту случаев желудочно-кишечных кровотечений [25].
Комбинированная терапия боли при ОА может включать также физиолечение, в т.ч. местное применение тепловых и холодовых процедур, чрескожную стимуляцию, санаторно-курортное лечение, лечебную физкультуру, локальную терапию (мази и гели с НПВП, используемые коротким курсом, «отвлекающие» мази, например, с капсаицином). Большое значение может иметь динамическое наблюдение врачом больного. Иногда, при превалировании сопутствующих мышечно-тонических синдромов, применяют миорелаксанты центрального действия, при наличии стойкого синовита возможно (при отсутствии противопоказаний) использование локальных инъекций глюкокортикоидов.
Остается надеяться, что возможности терапии боли при ОА, включая НПВП нимесулид (Найз®), физиотерапию, будут расширяться, и течение заболевания без лечения, а также необходимость проводить хирургическое вмешательство останутся в прошлом.

Литература
1. Галушко Е.А., Большакова Т.Ю., Виноградова И.Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по данным эпидемиологического исследования // Научно-практическая ревматология. 2009. № 1. С. 11–17.
2. Kim S. Changes in surgical loads and economic burden of hip and knee replacements in the US: 1997–2004 // Arthritis Rheum. 2008. Vol. 59. Р. 481–488.
3. Bradley I.D., Brandt K.D., Katz B.P. et al. Comparison of an antiinflammatory dose of ibuprofen. an analgesic dose of ibuprofen, and acetaminophen in the treatment of patients with osteoarthritis of the knee// N Engi J Med. 1991. Vol. 325. Р. 87–91.
4. Towheed T.E., Maxwell L., Judd M.G. et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jan 25. Vol. 1. CD004257.
5. Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis: part III: Changes in evidence following systematic cumulative update of research published through January 2009 // Osteoarthritis Cartilage. 2010. Vol. 18 (4). Р. 476–499.
6. Skoglund L.A., Skjelbred P., Fyllingen G. Analgesic efficacy of acetaminophen 1000 mg, acetaminophen 2000 mg, and the combination of acetaminophen 1000 mg and codeine phosphate 60 mg versus placebo in acute postoperative pain // Pharmacotherapy. 1991. Vol. 11. Р. 364–369.
7. Schiodt F.V., Rjehling F.A., Casey D.L., Lee W.M. Acetominophen toxicity m an urban country hospital // N Engi J Med. 1997. Vol. 337. Р. 1112–1117.
8. Larson A.M., Polson J., Fontana R.J., Davern T.J., Lalani E., Hynan L.S., Reisch J.S., Schiodt F.V., Ostapowicz G., Shakil A.O., Lee W.M. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study // Hepatology. 2005. Vol. 42. Р. 1364–1372.
9. Craig D.G.N., Bates C.M., Davidson J.S. Martin K.G., Hayes P.C., Simpson K.J. Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with adverse outcomes following paracetamol-induced hepatotoxicity // Br J Clin Pharmacol. 2011. Vol. 73 (2). Р. 285–294.
10. Torrance N., Elliott A.M., Lee A.J., Smith B.H. Severe chronic pain is associated with increased 10 year mortality. A cohort record linkage study // Eur J Pain. 2010. Vol. 14 (4). Р. 380–386.
11. Pincus T., Sokka T. Abstract presented during the American College of Rheumatology. 2005, Scientific Sessions. San Diego, California.
12. Bianchi M., Broggini M., Balzarini P. et al. Effects of nimesulide on pain and synovial fluid concentrations of substance P, interleukin-6 and interleukin-8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib // Int J Clin Pract. 2007 Aug. Vol. 61 (8). Р. 1270–1277.
13. Bianchi M., Broggini M. A randomised, double-blind, clinical trial comparing the efficacy of nimesulide, celecoxib and rofecoxib in osteoarthritis of the knee // Drugs. 2003. Vol. 63. Suppl 1. Р. 37–46.
14. Barracchini A., Franceschini N., Amicosante G. et al. Can non-steroidal anti-inflammatory drugs act as metalloproteinase modulators? An in-vitro study of inhibition of collagenase activity // J. Pharm. Pharmacol. 1998. Vol. 50. Р. 1417–1423.
15. Hentrotin Y.E., Labasse A.H., Simonis P.E. et al. Effects of nimesulide and sodium diclofenac on interleukin-6, interleukin-8, proteoglycans and prostaglandin E2 production by human articular chondrocytes in vitro // Clin. Exp. Rheumatol. 1999. Vol. 17.Р. 151–160.
16. Pelletier J.P., Mineau F., Fernandes J.C. et al. Two NSAIDs, nimesulide and naproxen, can reduce the synthesis of urokinase and IL-6 while increasing PAI-1, in human OA synovial fibroblasts // Clin Exp Rheumatol. 1997. Vol. 15. Р. 393–398.
17. Bennett A. Overview of nimesulide // Rheumatology. 1999. Vol. 38 (Suppl 1). Р. 1–3.
18. Gui-Xin Q., Macciocchi A. Trial on the efficacy and tolerability of nimesulide versus diclofenac in the treatment of osteoarthritis of the knee // Helsinn Healthcare. 1997. Report No. TSD 7530.
19. Pohjolainen T., Jekunen A., Autio L., Vuorela H. Treatment of acute low back pain with the COX–2–selective anti–inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double–blind comparative trial versus ibuprofen // Spine. 2000. Vol. 25 (12). Р. 1579–1585.
20. Aho M., Kokki H., Nikanne E. Nimesulide versus ibuprofen for postoperative tonsillectomy pain // Clin Drug Invest. 2003. Vol. 23 (10).
21. J. Castellsague, Pisa F., Rosolen V. Risk of upper gastrointestinal complications in a cohort of users of nimesulide and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs in Friuli Venezia Giulia, Italy // Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013. Vol. 22 (4). Р. 365–375.
22. Traversa G., Bianchi C., Da Cas R. et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs // BMJ. 2003. Vol. 327. P. 18–22.
23. Boelsterli U. Nimesulide and hepatic adverse affects: roles of reactive metabolites and host factors // Int. J. Clin. Pract. 2002. Suppl. 128. P. 30–36.
24. Mattia C., Ciarcia S., Muhindo A., Coluzzi F. Nimesulide: 25 years later // Minerva Med. 2010. Vol. 101 (4). P. 285–293.
25. Venegoni M., Da Cas R., F. Menniti-Ippolito, Traversa G. Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy // Ann Ist Super Sanità. 2010. Vol. 46 (2). Р. 153–157.