Механизм гиперлипидемии при нефротическом синдроме

Этим термином обозначается симптомокомплекс, характеризующийся массивной протеинурией(более 3 г белка/сутки), гипо- и диспротеинемией, гиперлипидемией, гиперхолестеринемией, распространенными отеками и водянкой серозных полостей.

По этиологииразличают первичный и вторичный нефротический синдром. Причиной развития первичного нефротического синдромаявляются первично возникающие заболевания почек, такие, как гломерулопатия с минимальными изменениями в виде слияния малых ножек подоцитов (липоидный нефроз), мембранозный гломерулонефрит, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит.

Вторичный нефротический синдромвозникает при многих заболеваниях, в основном системного характера, при которых почки поражаются вторично. К числу таких заболеваний относятся сахарный диабет (диабетическая нефропатия), амилоидоз, злокачественные опухоли, коллагенозы (системная красная волчанка, склеродермия, ревматизм, узелковый периартериит), хронические инфекционные процессы в организме, паразитарные заболевания

(токсоплазмоз, шистоматоз и др.), аллергические заболевания (сывороточная болезнь и др.). Кроме этого вторичный нефротический синдром возникает при интоксикациях (золото, ртуть, висмут, пенициламин, нестероидные противовоспалительные средства, яды насекомых и змей), нефропатии беременных, тромбозе почечных сосудов и др.

Этиология нефротического синдрома в значительной степени зависит от возраста. Наиболее частой причиной развития этого синдрома у детей является нефропатия с минимальными изменениями; у взрослых среди причин развития нефротического синдрома на первом месте стоит мембранозный гломерулонефрит; у людей старше 60 лет, наряду с мембранозным гломерулонефритом, развитие нефротического синдрома во многих случаях связано с диабетической нефропатией и другими системными заболеваниями, вторично нарушающими функцию почек.

Патогенез.Во всех случаях нефротического синдрома имеет место повышенная проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков для белка. Протеинурияможет иметь как селективный, так и неселективный характер. При нефротическом синдроме с минимальными изменениями повышение клубочковой проницаемости связано с уменьшением постоянного электрического заряда стенки капиллярных петель, что обусловлено исчезновением из нее сиалопротеида, в норме тонким слоем покрывающего эндотелий и отростки подоцитов, лежащих на базальной мембране. При мембранозном гломерулонефрите главную роль играет потеря функции барьера, зависящего от размера пор в базальной мембране, которые в норме ограничивают прохождение плазменных белков с молекулярной массой более 150 кД.

Повышение проницаемости фильтрующих мембран клубочков связывают с повреждающим действием откладывающихся на них иммунных комплексов, а также лизосомальных ферментов и активных форм кислорода, выделяемых нейтрофилами и моноцитами. Кроме того, в плазме крови больных с нефротическим синдромом обнаружен фактор, предположительно образуемый лимфоцитами, который повышает проницаемость клубочкового барьера. При любом механизме повреждения происходит повышенное поступление белков плазмы крови, преимущественно альбуминов, в клубочковый фильтрат, и развивается резко выраженная протеинурия (более 3 г белка/сутки, в отдельных случаях – до 50 г белка/сутки). Следствием этого является гипопротеинемия(менее 60 г белка/л),

главным образом за счет снижения содержания альбуминов. Вызываемое гипопротеинемией падение коллоидно-осмотического давления сопровождается усиленным выходом жидкости из сосудов в межклеточное пространство и серозные полости тела и развитием гиповолемии, что, в свою очередь, вызывает повышение активности РААС и усиление продукции альдостерона; последний снижает экскрецию натрия с мочой и увеличивает его концентрацию в крови. При проведении ряда клинических и экспериментальных исследований было установлено, что, кроме описанного механизма, развитию гипернатриемии при нефротическом синдроме способствует снижение реакции почек на действие предсердного натрийдиуретического пептида, стимулирующего выведение натрия с мочой. Установлено, что пониженная реакция нефротической почки на предсердный натрийуретический пептид обусловлена пострецепторным дефектом в механизме действия этого фактора на уровне канальцевого эпителия. Возникающее при этом повышение осмотического давления стимулирует секрецию АДГ, который усиливает задержку в организме воды, что ведет к развитию отеков (рис. 19-2).

Стимуляция секреции АДГ под действием гипернатриемии сопровождается увеличением объема плазмы крови, но происходит ее разжижение, гипопротеинемия и гипоонкия возрастают. Вследствие этого избыточная вода не задерживается в кровеносном русле, а перемещается в ткани, что способствует дальнейшему нарастанию отеков, т.е. возникает «порочный круг».

Развитию гипопротеинемии при нефротическом синдроме, кроме протеинурии, способствуют повышенный выход белка в ткани в составе транссудата и потеря его через отечную слизистую кишечника. Гипопротеинемия сочетается с диспротеинемией,так как наряду с альбуминами нередко снижается содержание в крови γ-глобулинов, которые также могут поступать в мочу. Вместе с тем развивается гиперлипидемияза счет повышения содержания липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛПОНП) при нормальном или пониженном уровне липопротеинов высокой плотности. В плазме крови повышается содержание холестерина и триацилглицеролов. За развитие гиперлипидемии ответственны два механизма: повышение продукции липопротеинов в печени и нарушение катаболизма хиломикронов и ЛПОНП. Предполагается, что пониженный катаболизм липопротеинов может быть обусловлен потерей с мочой некоторых субстанций (например, ли-

Рис. 19-2.Механизм развития отеков при нефротическом синдроме. АДГ – антидиуретический гормон

попротеиновой липазы). Однако ни один из компонентов, выделенных из мочи этих больных, полностью не устраняет нарушения обмена липопротеинов. Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия повышают риск развития у таких пациентов сердечно-сосудистых нарушений.

При нефротическом синдроме многие транспортные белки, связывающие эндогенные и экзогенные субстанции, теряются с мочой. В связи с этим в плазме крови у больных с нефротическим синдромом понижен уровень ряда микроэлементов (Fe, Cu

и Zn), метаболитов витамина D, тареоидньгх и стероидных гормонов. Многие лекарства в плазме крови связаны с альбуминами, поэтому при гипоальбуминемии повышается количество свободно циркулирующих форм, что может повысить их токсичность.

Развитие обширных отеков(вплоть до отека легких и мозга) и накопление транссудата в серозных полостях могут сопровождаться тяжелыми нарушениями функции жизненно важных органов и стать причиной летального исхода. Наряду с этим при нефротическом синдроме возникает ряд осложнений, являющихся факторами риска для таких больных.

Главную опасность при нефротическом синдроме составляют тромбоэмболические осложнения.У больных мембранозным гломерулонефритом часто возникает тромбоз почечной вены (у 20-30% взрослых пациентов); нередко происходит тромбоз глубоких вен голени. Другим опасным осложнением является эмболия легочной артерии. Артериальные тромбозы менее часты, но они могут привести к нарушению коронарного кровообращения, что повышает риск развития инфаркта миокарда. Главными факторами, ответственными за состояние гиперкоагуляции при нефротическом синдроме, являются повышение содержания прокоагулянтов – фибриногена и плазменных факторов V и VIII, снижение содержания антикоагулянта антитромбина III, ослабление активности фибринолитической системы вследствие снижения содержания плазминогена и повышение активности а2-антиплазмина; кроме того, происходит увеличение количества тромбоцитов и повышается их способность к адгезии и агрегации, что способствует нарушению микроциркуляции в различных органах и тканях.

Другую опасность для больных с нефротическим синдромом представляют инфекционные осложнения. Ранее дети с этим синдромом умирали от бактериальной инфекции, в частности от пневмококкового перитонита. Повышенная чувствительность к бактериальной инфекции обусловлена снижением уровня иммуноглобулинов А и G вследствие потери их с мочой.

Нередко происходит развитие гипокалыщемии,что обусловлено потерей с мочой связанного с белком кальция и метаболитов витамина D и снижением продукции этого витамина в проксимальных канальцах нефронов. Следствием гипокальциемии является развитие гиперпаратиреоза и остеопороза.Из других осложнений следует указать на возможность развития острой почечной недостаточности в связи с резко выраженной гиповолемией.

Ренальные показатели при нефротическом синдроме в значительной степени зависят от заболевания, на фоне которого он развился. В наиболее чистом виде они выражены при нефропатии с минимальными изменениями. При этом состоянии развивается олигурия,относительная плотность мочи повышена (1030-1050); кроме массивной протеинурии, регистрируется липидурия;в осадке мочи обнаруживаются гиалиновые, восковидные и эпителиальные цилиндры с жировыми включениями. При других вариантах нефротического синдрома в осадке мочи могут присутствовать эритроциты и лейкоциты. Массивная протеинурия повреждает эпителий канальцев, и это может сопровождаться развитием глюкозурии, гипераминоацидурии, фосфатурии, почечного канальцевого ацидоза; возникает состояние, подобное синдрому де Тони- Дебре-Фанкони.

Считается, что прогноз нефротического синдрома благоприятен при нефропатии с минимальными изменениями (при условии своевременно начатого лечения). При нефротическом синдроме другой этиологии исход зависит от вида заболевания, возникших осложнений, возраста пациента, своевременности и правильности лечения.

Прогрессирование хронических гломерулонефритов (ХГН) представляет собой процесс постепенного снижения почечных функций вплоть до развития терминальной почечной недостаточности (ТПН). Морфологическим субстратом прогрессирования ХГН является постепенное склерозирование почечной ткани. Нефросклероз — это исход любой морфологической формы хронического гломерулонефрита, однако скорость развития нефросклероза значительно варьирует в зависимости как от морфологии заболевания, так и наличия и выраженности факторов прогрессирования. Вклад различных факторов в прогрессирование ХГН определяется их влиянием на скорость развития склероза.

Механизмы прогрессирования ХГН можно условно разделить на иммунные и неиммунные (табл. 1). Иммунные механизмы прогрессирования связаны с развитием реакций клеточного и гуморального иммунитета, сопряженной с ними активацией цитокинов, лейкоцитов, мезангия и эндотелия и пр. На первых стадиях заболевания основной вклад в развитие ХГН вносят этиологические и иммунологические факторы. Однако действие этиологического фактора довольно кратковременно и дальнейшее течение заболевания определяется преимущественно выраженностью иммунного воспаления, а также наличием неиммунных факторов.

Неиммуным механизмам прогрессирования ХГН в последние годы уделяется большое внимание. Наибольшее значение среди неиммунных механизмов имеют выраженная протеинурия, системная и внутриклубочковая гипертензия и гиперлипидемия. Пожалуй, эти три фактора в большей степени, чем какие-либо другие, способствуют развитию склеротических изменений и определяют прогрессирование ХГН.

Значимость неиммунных факторов в прогрессировании ХГН привела к возникновению понятия о нефропротективной стратегии, под которой понимается совокупность мер лечебного, диетического и режимного характера, снижающих риск или замедляющих прогрессирование почечного заболевания в ТПН. Интенсивное развитие «нефропротективного» направления началось после 1982 года, когда B. M. Brenner et al. показали отрицательную роль внутриклубочковой гипертензии, J. Moorhead et al. — гиперлипидемии в прогрессировании ХГН.

На сегодняшний день активное применение нефропротективных мер у больных с хроническими заболеваниями почек привело к значительному снижению роста числа больных с хронической почечной недостаточностью в США и Западной Европе.

Среди обменных нарушений при ХГН наиболее существенный вклад в его прогрессирование вносит гиперлипидемия. При этом определяющим является не только степень гиперлипидемии, но и преобладание липидов низкой и очень низкой плотности (холестерин, триглицериды), аполипопротеинов В и Е, неэстерифицированных жирных кислот (табл. 2).

Наиболее выражена гиперлипидемия при нефротическом синдроме, при этом практически за счет всех фракций (гиперхолестеринемия, триглицеридемия, бета-липопротеидемия). Однако и при других вариантах течения ХГН нарушения липидного обмена встречаются довольно часто, особенно при развитии артериальной гипертензии (АГ), и даже в отсутствие выраженной гиперлипидемии характеризуются нарушением количественного соотношения липидных фракций за счет преобладания общего холестерина, бета-липопротеидов, изменения спектра жирных кислот. Механизм развития гиперлипидемии при ХГН до конца не известен. Показана роль гипоальбуминемии, снижения онкотического давления, повышения вязкости крови, агрегации тромбоцитов и выделения ими тромбоцитарного фактора роста (ТцФР), дисбаланса циклооксигеназных метаболитов (тромбоксана и простагландина I2), снижения активности печеночной липазы, развития свободно-радикальных процессов и перекисного окисления липидов клеточных мембран и т. д. Кроме того, при ХГН нарушается утилизация почками мевалоновой кислоты, основного промежуточного продукта цепи образования холестерина из ацетил-КоА (рис. 1). Определенное значение в возникновении гиперлипидемии имеет назначение ряда лекарственных препаратов, например, глюкокортикоидов, которые приводят к развитию триглицеридемии.

По мере течения ГН изменяется спектр жирно-кислотных остатков в составе липидов. Если на первых этапах заболевания отмечается преобладание полиненасыщенных жирных кислот, что, по мнению некоторых авторов, носит адаптационный характер, то позднее преобладают насыщенные жирные кислоты (стеариновая, пальмитиновая и др.). У больных ХГН выявляются также признаки шунтирования обмена углеводов в сторону липидов, что сопровождается накоплением глицерина, глицерофосфата и диоксиацетонфосфата.

Патогенетическое значение гиперлипидемии при ХГН определяется двумя процессами: отложением липидов в сосудистой стенке с развитием атеросклероза и накоплением их в мезангии и почечном тубулоинтерстиции (рис. 2). Поражение мезангиоцитов носит, по-видимому, сходный характер с поражением гладких миоцитов сосудов при атеросклерозе, учитывая морфофункциональное подобие миоцитов и контрактильных (гладкомышечных) мезангиоцитов. Повышенное содержание липидов в первичной моче приводит к захвату их эпителием канальцев и депозиции внутри клеток. Отложение липидов в мезангиоцитах и канальцевом эпителии придает клеткам характерный «пенистый» вид, приводит к их дистрофии и атрофии с накоплением липидного материала в межклеточном пространстве.

Важнейшую роль в гиперлипидемическом поражении почек и сосудов играет артериальная гипертензия, которая, с одной стороны, может являться следствием развившегося на фоне гиперлипидемии атеро- и нефросклероза, а с другой, является фактором, провоцирующим развитие гиперлипидемии и склеротических процессов.

Развитие атеро- и нефросклероза приводит к возникновению сердечно-сосудистых осложнений, ТПН, которые могут явиться причиной смерти больных ГН.

Коррекция гиперлипидемии строится по принципу регуляции различных этапов липидного обмена и включает:

• ограничение поступления насыщенных жирных кислот (НЖК) и холестерина (ХС) с пищей;

• обогащение диеты полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК);

• пищевые добавки и медикаментозные средства, содержащие ПНЖК и обладающие регуляторным действием на липидный обмен;

• назначение препаратов, направленных на:
  –повышение эффективности расщепления жиров в кишечнике и связывание холестерина (смолы — секвестранты желчных кислот, неселективные сорбенты);
  –изменение метаболизма липидов в сторону снижения ХС, ЛПОНП и ЛПНП и повышения ЛПВП (статины; никотиновая кислота и ее производные; фибраты);
  –усиление катаболизма и выведения липидов, снижение оксидантного эффекта циркулирующих липопротеинов (фибраты, антиоксиданты);

• экстракорпоральные методы (ЛПНП-аферез);

• генно-инженерные методы (рекомбинантный «естественный гормон» M-CSF, стимулирующий захват ХС макрофагами — в стадии доклинической разработки).

Основным и первым этапом коррекции гиперлипидемии является строгая диета, которая основывается на ограничении поступления НЖК и ХС и увеличении потребления ПНЖК (омега-3 жирные кислоты) и мононенасыщенных жирных кислот (омега-6 жирные кислоты). Соотношение между моно- и полиненасыщенными ЖК и НЖК должно составлять 1:1:1. Общее содержание жиров в пище не должно превышать 30% от энергетической ценности, из них ПНЖК должны составлять не менее 1/3; количество ХС не более 200–250 мг/сут. Рацион преимущественно включает: постные сорта говядины, птицу, рыбу, потребление яиц максимально ограничивается; молочные продукты — нежирные молоко и кефир (до 1%), йогурты, творог, сыры с низкой жирностью; злаковые — хлеб грубого помола, овес, рис, крупяные хлопья; растительные масла — подсолнечное, кукурузное, оливковое; овощи, фрукты, бахчевые культуры (овощные супы, свежие овощи и фрукты, бобовые, сухофрукты). Показан особый эффект вегетарианской диеты с заменой животных белков соей с добавлением эссенциальных аминокислот.

Противопоказаны копчености, консервы, экстрактивные блюда (бульоны, студни); ограничено потребление острых и пряных блюд.

Хороший гиполипидемический эффект отмечен при применении пищевых добавок и препаратов, содержащих ПНЖК естественного происхождения. Омега-3 ПНЖК (рыбий жир, Эйконол, Эйфитол, Тыквеол и др.) ускоряют катаболизм ЛПОНП и ЛПНП, повышают антиоксидантную активность, уменьшают вязкость крови. Помимо этого, омега-3 ПНЖК способны выступать конкурентами арахидоновой кислоты во взаимодействиях с циклооксигеназой и липооксигеназой и замещать ее в структурах цитомембран. Это обуславливает антивоспалительный эффект омега-3 ПНЖК (за счет ингибирования синтеза простагландинов и лейкотриенов), антиоксидантный эффект (за счет связывания свободных радикалов и снижения образования малонового диальдегида). Все эти эффекты в конечном итоге приводят к снижению тромбообразования и улучшению почечной гемодинамики. Положительный эффект омега-3 ПНЖК на почечную гемодинамику также связан с их стимулирующим влиянием на продукцию простациклина и переключением синтеза вазоконстрикторного тромбоксана А2 на нейтральный тромбоксан А3.

Следует отметить, что противовоспалительные и почечные гемодинамические эффекты омега-3 ПНЖК возможны только при длительном его применении.

Помимо препаратов омега-3 ПНЖК в коррекции гиперлипидемии применяются пищевые добавки растительных стеринов, токоферол, которые тормозят реабсорбцию ХС в ЖКТ и увеличивают его выделение с желчью, повышают антиоксидантную защиту; эссенциальные фосфолипиды и жирные кислоты, обладющие гиполипидемическим, антиоксидантным и гепатопротекторным эффектами, а также другие добавки.

Назначение гиполипидемических препаратов является следующим этапом коррекции гиперлипидемии и показано при отсутствии или недостаточной эффективности диеты, обогащенной ПНЖК.

Наибольшее распространение в терапевтической практике получили препараты группы статинов — ловастатин (Мевакор, Холетар), симвастатин (Зокор), флувастатин (Лескол) и др. Механизм их действия заключается в ингибировании фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, который катализирует один из этапов превращения ацетил-КоА в ХС. Это приводит к снижению уровня ХС и ЛПНП, умеренному снижению триглицеридов и повышению содержания ЛПВП.

Однако большинство гиполипидемических препаратов в настоящее время в детском возрасте не применяются из-за многочисленных побочных эффектов.

Таким образом, гиперлипидемия является одним из основных неиммунных факторов прогрессирования ХГН в ТПН и ее своевременная коррекция в значительной степени удлиняет сроки почечной выживаемости пациентов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. В. Малкоч, кандидат медицинских наук
Н. Н. Хасабов*, кандидат медицинских наук
РГМУ, *РМАПО, Москва

Купить номер с этой статьей в pdf