Мутация приводящая к развитию синдрома жильбера в гомозиготной форме

Синдром Жильбера – это генетическое заболевание, которое связано с нарушением трансформации непрямого билирубина в организме из-за фатального дефекта генов. Описанный дефект присутствует практически у половины населения планеты, однако синдром Жильбера диагностируется всего у 5-10% людей. Как это объяснить?

Генетические аспекты заболевания

Синдром Жильбера наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. Это означает, что человек может заболеть только в том случае, если унаследует «неправильный» ген от обоих родителей, то есть это будет синдром Жильбера в гомозиготной форме. В случае, если один из родителей полностью здоров или является носителем гена, то дети могут также быть полностью здоровыми и никогда не столкнуться с болезнью.

Рассмотрим несколько примеров:

1. Один из родителей полностью здоров, а второй является носителем гена. В этом случае дети будут либо полностью здоровыми, либо носителями, однако, синдром Жильбера не проявится ни у одного из них.
2. Один из родителей полностью здоров, а второй болен. Все дети будут носителями гена, но гомозиготный синдром Жильбера не разовьется ни у одного.
3. В случае, если оба родителя здоровы, то и дети у них будут абсолютно здоровыми.

Дети с синдромом Жильбера могут родиться только в следующих парах:

1. Оба родителя являются здоровыми носителями гена. Дети могут родиться как полностью здоровыми, так и с одним дефектным геном или двумя. Вероятность рождения больного ребенка составляет 25%.
2. Один из родителей является носителем гена, а другой болен (гомозиготен). В этом случае дети могут родиться как с явными признаками синдрома (50%), так и без них (здоровое носительство).
3. В случае, если оба родителя гомозиготны по этому признаку (больны), то и их дети полностью унаследуют эту особенность.

Гомозиготный синдром Жильбера чаще всего не требует специального лечения, однако, в этом случае необходима консультация опытного гепатолога, которую вы можете получить в Клинике профессора Горбакова, записавшись на прием.

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера, основанная на исследовании промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1.

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

• тяжелые физические нагрузки,
• погрешности в питании (консервированные, жареные, острые, копченые продукты, газированные напитки),
• голодание,
• алкоголь,
• стрессовые ситуации, переутомление,
• инсоляция,
• вирусные инфекции,
• лекарственные препараты, в метаболизме которых участвует фермент УДФГТ (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, андрогены, этинилэстрадиол, рифампицин, циметидин, хлорамфеникол, стрептомицин, левомицетин, салицилат натрия, ампициллин, кофеин, парацетамол, иринотекан).

Когда назначается исследование?

• При подозрении на синдром Жильбера.
• При дифференциальной диагностике синдрома Жильбера и других заболеваний, проявляющихся гипербилирубинемией.
• В связи с высокой распространенностью синдрома Жильбера рекомендуется проведение генетического анализа перед началом лечения с использованием лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическими эффектами.
• Для оценки риска осложнений при терапии иринотеканом (противоопухолевым препаратом).
• При слабовыраженной неинфекционной желтухе.
• Когда у пациента хроническая желтушность, купируемая барбитуратами.
• Если концентрация билирубина увеличена при других нормальных биохимических показателях крови.
• При отягощенном семейном анамнезе (неинфекционная желтуха, гипербилирубинемия).

Что означают результаты?

• UGT1A1 (ТА)6/(ТА)6 – генотип, не связанный с развитием синдрома Жильбера.
• UGT1A1 (ТА)6/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гетерозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.
• UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии, связан с риском развития синдрома Жильбера.

Генетические маркеры

Анализ гена UGTA1 также используется для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом “Иринотекан” у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком). Заключение выдается в соответствии с профилем исследования.

Литература

• Borlak J, Thum T. et al., Molecular diagnosis of a familial nonhemolytic hyperbilirubinemia (Gilbert’s syndrome) in healthy subjects, Hepatology, 2000 Oct;32(4 Pt 1):792-5.
• Burchell B. et a., Molecular genetic basis of Gilbert’s syndrome, J Gastroenterol Hepatol. 1999.

Пациент П., 25 лет, обратился к терапевту клиники №1 Витерра Беляева с жалобами на повышенную утомляемость, сонливость, общее недомогание, ломоту в теле и повышенную потливость.

Пациент П., 25 лет, обратился к терапевту клиники №1 Витерра Беляево с жалобами на повышенную утомляемость, сонливость, общее недомогание, ломоту в теле и повышенную потливость.

Анамнез

Из анамнеза известно, что пациент не соблюдает режим работы и отдыха, страдает постоянными повышенными нервными нагрузками, употребляет большое количество продуктов с консервантами с момента перехода на новую работу 6 месяцев назад. Курение, употребление алкоголя, контакт с инфекционными больными, наличие выявленных хронических и наследственных заболеваний отрицает.

Осмотр

По данным первичного осмотра: по системам без значимых патологических изменений. Однако, обратила на себя внимание незначительная иктеричность (пожелтение) склер, которую сам пациент связывал со смуглым цветом кожи.

Лабораторное исследование

Общий анализ крови, общий анализ мочи — в норме.

По данным биохимического анализа крови выявлено повышение уровня общего билирубина (52 ммоль/л) и прямого билирубина (10 ммоль/л) при нормальных значениях трансаминаз, щелочной фосфатазы и других показателей.

Инструментальное исследование

УЗИ органов брюшной полости — признаки дискинезии желчевыводящих путей.

Учитывая полученные данные с умеренным повышением билирубина в крови, пациент направлен на молекулярно-генетическую диагностику наследственного заболевания — синдрома Жильбера (доброкачественная неконъюгированная функциональная гипербилирубинемия умеренной выраженности), характеризующийся снижением активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1.

По данным прямой ДНК-диагностики выявлен UGT1A1 (ТА)7/(ТА)7 – генотип, характеризующийся увеличением ТА-повторов в гене в гомозиготном состоянии.

Диагноз

Синдром Жильбера, гомозиготная форма. Дискинезия желчевыводящих путей.

Лечение

Пациенту назначена строгая дробная диета, обязательное соблюдение режима труда и отдыха, даны рекомендации по дальнейшему образу жизни и необходимости регулярного профилактического обследования, а также контроля уровня билирубина у его ребенка.

В связи с умеренным нарушением пигментного обмена, решено отказаться от приема барбитуратов, обладающих значительным спектром побочных эффектов, в пользу парентеральной дезинтоксикационной и гепатопротекторой терапии с последующим переходом на курс приема данных препаратов в таблетированной форме.

В результате проведенной инфузионной терапии отметилось значимое улучшение самочувствия пациента, иктеричность склер регрессировала, анализы крови нормализовались.

Каждые полгода и в период обострения на фоне повышенных нагрузок пациент проходит обследование и курс терапии в клинике №1 Витерра Беляево под контролем врачей терапевтического отделения.

К тому же, хотелось бы отметить, что у его ребенка диагностирована гетерозиготная форма синдрома Жильбера.

Заключение

В настоящее время отмечается рост выявленных случаев синдрома Жильбера, что, с одной стороны, говорит о создании упрощенных условий диагностики наследственных заболеваний, а с другой — о возможности профилактики желчнокаменной болезни у данной группы населения.

No related posts.