Патогенез синдрома де тони дебре фанкони

х

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Синдром Фанкони (де Тони-Дебре-Фанкони) рассматривают как «большую» канальцевую дисфункцию, характеризующуюся нарушением реабсорбции большинства веществ и ионов (аминоацидурией, глюкозурией, гиперфосфатурией, увеличением экскреции бикарбоната) и системными метаболическими изменениями.

Синдром Фанкони включает множественные дефекты реабсорбции в проксимальных почечных канальцах, что ведет к глюкозурии, фосфатурии, генерализованной аминоацидурии и уменьшению концентрации гидрокарбонатов. Симптомы у детей включают гипотрофию, задержку физического развития и рахит, симптомы у взрослых – остеомаляцию и мышечную слабость. Диагноз основывается на выявлении глюкозурии, фосфатурии и аминоацидурии. Лечение включает возмещение дефицита гидрокарбонатов, а также лечение почечной недостаточности.

[1], [2], [3]

Синдром Фанкони встречается в различных регионах мира. Частота болезни составляет, по современным данным, 1 на 350 000 новорождённых. По-видимому, учитывают не только синдром Фанкони, но и развившийся в периоде новорождённости синдром Фанкони.

[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Синдром Фанкони – врождённый или развивается в рамках приобретённых заболеваний.

Характер генетического дефекта и первичного биохимического продукта остаются малоизученными. Предполагают, что в основе лежит либо аномалия транспортных белков почечных канальцев, либо мутация гена, обеспечивающая неполноценность ферментов, определяющих реабсорбцию глюкозы, аминокислот и фосфора. Существуют данные о первичных нарушениях митохондрий при синдрома Фанкони. Генетический дефект определяет степень выраженности болезни. Различают полный и неполный синдром Фанкони, то есть могут быть все 3 основных биохимических дефекта или только 2 из них.

[13], [14], [15], [16], [17], [18]

Синдром Фанкони (болезнь де-Тони-Дебре-Фанкони) чаще рассматривают как синдром, связанный с цистинозом, галактоземией, гликогенозами, тирозинемией, непереносимостью фруктозы, болезнью Коновалова-Вильсона, метахроматической лейкодистрофией, недостаточностью пируваткарбоксилазы, недостаточностью митохондриальной фосфоенолпируваткарбоксикиназы, воздействием токсических веществ (ифосфамида, аминогликозидов, просроченных тетрациклинов, тяжёлых металлов) или развивающийся в связи с такими приобретёнными болезнями, как амилоидоз, дефицит витамина D и др. Однако, по мнению ряда авторов, синдром Фанкони может быть самостоятельной болезнью, относящейся к наиболее тяжёлым рахитоподобным заболеваниям.

[19], [20], [21], [22], [23]

В отечественной литературе чаще употребляются термин «синдром Фанкони» или «Дебре-де-Тони-Фанкони синдром», также распространены термины: «глюкоаминофосфатдиабет», «глюкофосфаминный диабет», «почечный нанизм с витамин D-резистентным рахитом», «идиопатический ренальный синдром Фанкони», «наследственный синдром Фанкони». В зарубежной литературе наиболее распространены термины: «Renal Fanconi syndrome», «Fanconi syndrome», «primary de-Tbni-Debre-Fanconi syndrome», «Inherited Fanconi syndrome» и др.

Клинические и экспериментальные данные подтверждают нарушение трансмембранного транспорта в проксимальных извитых канальцах нефрона. До сих пор не выяснено, структурный или биохимический дефект лежит в основе болезни. Рахитоподобные изменения развиваются либо в связи с сочетанным влиянием ацидоза и гипофосфатемии, либо только гипофосфатемии. По мнению ряда исследователей, в основе патологии лежит снижение внутриклеточных запасов АТФ.

Наследственный синдром Фанкони обычно сопутствует другим врожденным заболеваниям, особенно цистинозу. Синдром Фанкони может также сочетаться с болезнью Вильсона, наследственной непереносимостью фруктозы, галактоземией, болезнями накопления гликогена, синдромом Лоу и тирозинемией. Тип наследования варьирует в зависимости от ассоциированного заболевания.

Приобретенный синдром Фанкони может быть вызван различными медикаментозными препаратами, включая некоторые препараты для противоопухолевой химиотерапии (например, ифосфамид, стрептозоцин), антиретровирусные (например, диданозин, цидофовир) и просроченный тетрациклин. Все эти препараты являются нефротоксичными. Также синдром Фанкони может развиться при трансплантации почки, множественной миеломе, амилоидозе, интоксикации тяжелыми металлами и другими химическими агентами или дефиците витамина D.

[24], [25], [26], [27], [28], [29]

Симптомы синдрома Фанкони разнообразны. У детей симптомы чаще напоминают фосфат-диабет. У взрослых наблюдают полиурию, гипостенурию, мышечную слабость, боли в костях. Возможна артериальная гипертензия, при отсутствии лечения – формирование хронической почечной недостаточности.

Как правило, первые проявления болезни манифестируют на первом году жизни ребёнка. Правда, у наблюдаемых нами 10 детей с болезнью до-Тони-Дебре-Фанкони первые симптомы появились после полутора лет жизни. Сначала обращают на себя внимание полиурия и полидипсия, субфебрилитет, рвота, упорные запоры. Ребёнок начинает отставать в физическом развитии, появляются костные деформации преимущественно нижних конечностей вальгусного или варусного типа. Развивается мышечная гипотония, и в 5-6 лет дети не могут самостоятельно ходить. При прогрессировании тубулярных расстройств к 10-12 годам жизни возможно развитие хронической почечной недостаточности. Кроме вышеперечисленных симптомов выявляют патологические изменения и со стороны других органов. Среди 10 упомянутых выше детей, находившихся под нашим наблюдением, у 7 были выявлены офтальмологические отклонения, у 6 – патология ЦНС, у 5 – патология сердечно-сосудистой системы и анатомические аномалии органов мочевой системы, у 4 – патология ЛОР-органов и ЖКТ, в единичных случаях – эндокринные нарушения и иммунодефицитные состояния.

Идиопатический (первичный):

• наследственный   (аутосомно-доминантный,   аутосомно-рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой);
• спорадический;
• синдром Дента.

Вторичный:

• При врождённых нарушениях метаболизма или транспорта:
  • цистинозе;
  • тирозинемии типа I;
  • гликогенозе, тип XI;
  • галактоземии;
  • врождённой непереносимости фруктозы;
  • болезни Вильсона-Коновалова.
• При приобретённых заболеваниях:
  • парапротеинемиях (множественной миеломе, болезни лёгких цепей);
  • тубулоинтерстициальных нефропатиях;
  • нефротическом синдроме;
  • нефропатии почечного трансплантата;
  • злокачественных опухолях (паранеопластический синдром).
• При интоксикациях:
  • тяжёлыми металлами (ртутью, свинцом, кадмием, ураном);
  • органическими веществами (толуолом, малеиновой кислотой, лизолом);
  • лекарственными препаратами (препаратами платины, тетрациклином с истекшим сроком годности, гентамицином).
• Тяжёлые ожоги.

[30], [31], [32], [33], [34], [35]

Для подтверждения диагноза необходимы рентгеноконтрастные исследования костей и расширенные лабораторные исследования крови и мочи.

[36], [37], [38], [39]

Лабораторная диагностика синдрома Фанкони

В биохимическом анализе крови характерными признаками считают снижение содержания кальция (2-микроглобулинов. Отмечают снижение концентрации натрия и калия в крови, повышение клиренса мочевой кислоты с уменьшением её содержания в крови. Чрезмерная потеря бикарбонатов с мочой приводит к выраженной картине метаболического ацидоза. Выявлено нарушение биоэнергетики в виде снижения активности ферментов энергетического обмена: а-глицерофосфатдегидрогеназы, глутаматдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы. При этом практически у всех больных отмечено нарушение пероксидации в виде повышения в крови содержания молочной и пировиноградной кислот.

[40]

Лабораторные анализы

• Генерализованная аминоацидурия.
• Проксимальный почечный канальцевый ацидоз с бикарбонатурией.
• Фосфатурия, гипофосфатемия, фосфат-диабет.
• Гипостенурия, полиурия.
• Канальцевая протеинурия (бета2-микроглобулин, лёгкие цепи иммуноглобулинов, низкомолекулярные белки).
• Гипокалиемия.
• Гипокальциемия.
• Гипонатриемия.
• Гиперурикозурия.

[41], [42], [43]

Инструментальная диагностика синдрома Фанкони

В качестве обязательных инструментальных исследований в диагностике синдрома Фанкони широко используют рентгенографию костей скелета для обнаружения деформации конечностей и нарушений структуры костной ткани – остеопороза (как правило, системного) и отставания темпов роста костной ткани от календарного возраста ребёнка. Для костной ткани характерна грубоволокнистая структура, нередко обнаруживают эпифизиолиз. В дистальных отделах бедренных и проксимальных отделах большеберцовых костей обнаруживают ячеистую структуру костной ткани и шпороподобные образования. На поздних стадиях болезни выявляют остеопороз, возможны переломы трубчатых костей. Для определения степени выраженности остеопороза используют рентгеноденситометрию.

При радиоизотопном исследовании обнаруживают накопление радиоизотопа в костных зонах интенсивного роста больного.

При морфологическом исследовании биоптатов костной ткани структура костных балок нарушена, выявляют лакуны и слабую минерализацию кости.

При нефробиопсии отмечают своеобразную картину проксимальных канальцев (по форме напоминают «лебединую шею»), выявляют атрофию эпителия, фиброз интерстиция. Клубочки вовлекаются в процесс на самых конечных стадиях заболевания. При электронно-микроскопическом исследовании в эпителии выявляют большое количество митохиндрий.

[44], [45], [46]

Примеры формулировки диагноза

Синдром Фанкони. OMIM-134 600. Хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия. Вторичный гиперпаратиреоз. Системный остеопороз. Варусная деформация конечностей.

Гликогеноз I типа. Синдром Фанкони. Хроническая почечная недостаточность I степени.

[47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55]

Дифференциальную диагностику проводят со всеми заболеваниями, при которых развивается синдром Фанкони. К ним относят следующие наследственные болезни:

• галактоземию;
• гликогеноз I типа;
• тирозинемию;
• цистиноз;
• несовершенный остеогенез;
• болезнь Коновалова-Вильсона;
• талассемию;
• врождённый нефротический синдром;
• почечный тубулярный ацидоз.

Кроме наследственных болезней дифференциальный диагноз проводят с приобретёнными патологическими состояниями:

• отравлениями тяжёлыми металлами, химическими веществами и лекарственными средствами, особенно с просроченным сроком действия;
• вторичным гиперпаратиреозом;
• тяжёлыми ожогами;
• множественной миеломой;
• сахарным диабетом.

[56], [57], [58], [59], [60], [61]

Лечение синдрома Фанкони направлено на коррекцию гипокалиемии, проксимального почечного канальцевого ацидоза, других электролитных нарушений. Терапию фосфат-диабета осуществляют согласно общим правилам. Больным с синдромом Фанкони следует рекомендовать обильное питьё.

При вторичном синдроме Фанкони признаки его уменьшаются или совсем исчезают при успешной терапии основного заболевания.

Цели лечения

Немедикаментозное и медикаментозное лечение пациентов с болезнью Фанкони очень близко по сути, так как предусматривает коррекцию электролитных нарушений (устранение дефицита калия и бикарбонатов), сдвигов в кислотно-основном равновесии. Необходимо назначение и симптоматической терапии.

Диетотерапия

Поскольку необходимо ограничить выведение серосодержащих аминокислот, в качестве диетических средств подходит картофельная и капустная пища. Лечение активными препаратами витамина D целесообразно проводить при диете с ограничением соли, включением продуктов, оказывающих ощелачивающее действие: молока, фруктовых соков. Необходимо широко использовать препараты, содержащие калий, следует употреблять чернослив, курагу, изюм. При резко выраженном дефиците калия целесообразно добавлять панангин или аспаркам. Если резко выражен ацидоз, то одной диеты недостаточно, следует применять гидрокарбонат натрия, цитратные смеси.

[62], [63], [64], [65], [66], [67], [68]

Медикаментозное лечение синдрома Фанкони

Для ликвидации нарушений фосфорно-кальциевого обмена широко используются активные препараты витамина D: l,25(OH)D3 или l(OH)D3. Начальные дозы витамина D3 составляют 10 000-15 000 ME в сут, затем дозу постепенно увеличивают до максимальной – 100 000 ME в сут. Повышение дозы витамина D3 проводят под контролем содержания в крови кальция и фосфора и прекращают его при нормализации этих показателей. Обязательно назначение препаратов кальция, фитина. Лечение проводят повторными курсами для предотвращения рецидива. При нормализации фосфорно-кальциевого обмена и исчезновении признаков ацидоза показаны массаж и солёно-хвойные ванны.

[69]

Хирургическое лечение синдрома Фанкони

При выраженных костных деформациях показана хирургическая коррекция, которую проводят при стойкой клинико-лабораторной ремиссии длительностью не менее 1,5 лет.

[70], [71]

Показания к консультации других специалистов

При выраженных изменениях со стороны почек: высокая протеинурия, гипертензия, анатомические аномалии – показаны консультации нефролога и уролога. При явлениях гиперпаратиреоидизма обязательна консультация эндокринолога. В случаях офтальмологических расстройств – окулиста.

[72], [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80]

Показания к госпитализации

Показания к госпитализации: резко выраженные обменные нарушения и деформация скелета.

[81], [82], [83], [84]

Профилактика первичной наследственной тубулопатий – синдрома Фанкони – своевременное медико-генетическое консультирование при наличии подобного заболевания в семье. Генетический риск для сибсов (братьев и сестёр) составляет 25%.

[85], [86], [87], [88], [89], [90], [91]

Прогноз заболевания обычно связан с тяжёлыми изменениями почечной паренхимы: пиелонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, хроническая почечная недостаточность. Развитие хронической почечной недостаточности требует заместительной терапии.

[92], [93], [94], [95]