Синдром никольского при заболевании слизистой

Пузырчатка — заболевание, клинически проявляющееся образованием на невоспаленной коже и слизистых оболочках пузырей, развивающихся в результате акантолиза и распространяющихся без адекватного лечения на весь кожный покров. Характеризуется злокачественным течением.

Термин “пузырчатка” объединяет ряд заболеваний кожи и слизистых оболочек, характеризующихся высыпанием пузырей, но различающихся по клинике, патологической анатомии, наличию или отсутствию акантолитических клеток в мазках-отпечатках.

Частая начальная локализация высыпаний истинной акантолитической пузырчатки на слизистой оболочке полости рта при отсутствии типичных признаков на кожных покровах создает трудности в диагностике и приводит часто к диагностическим ошибкам.Таких больных долгое время лечат по поводу стоматитов, МЭЭ, кандидозов и т.д.

Согласно классификации Н.Д.Шеклакова различают следующие виды пузырчатки, поражающие слизистую оболочку полости рта.

Истинная (акантолитическая) пузырчатка:

1) вульгарная пузырчатка;

2) вегетирующая пузырчатка;

3) листовидная пузырчатка;

4) себорейная (эритематозная) пузырчатка или синдром Сенир-Ашера.

Неакантолитическая (ложная) пузырчатка:

1) собственно неакантолитическая пузырчатка (буллезный пемфигоид Левера);

2) слизисто-синеахиальный атрофирующий буллезный дерматит (пузырчатка глаз);

3) доброкачественная неакантолитическая пузырчатка слизистой оболочки только полости рта.

Этиология и патогенез пузырчатки

Этиология пузырчатки до конца не изучена.

Популярной является инфекционная (вирусная) теория пузырчатки, однако выделить вирус до сих пор не удалось, отсутствуют также доказательства заразности этого заболевания.

Теория нейрогенного происхождения основывалась на постоянном выявлении дегенеративных изменений нервной системы при патологоанатомических исследованиях, однако первичность этих изменений не доказана. Они являются, по-видимому, вторичными, возникающими вследствие резкого нарушения обмена веществ.

Существуют также теории эндокринного и токсического происхождения.

Большая роль в настоящее время отводится аутоиммунным механизмам развития заболевания. Эта теория основывается на обнаружении в крови больных пузырчаткой циркулирующих антител типа IgG, которые имеют родство с межклеточным веществом шиповидного слоя эпидермиса, количество антител зависит от тяжести заболевания.

Исследования А.Г.Автануилова и Н.А.Машкиллейсона показали, что при пузырчатке в ядрах акантолитических клеток увеличено содержание ДНК, причем имеется прямая связь между повышением уровня ядерной ДНК и тяжестью заболевания, что, по-видимому, ведет к изменению антигенной структуры этих клеток и выработке против них аутоантител типа IgG.

По данным Н.А.Машкиллейсона важная роль в патогенезе пузырчатки принадлежит изменениям Т- и В-лимфоцитов, причем, если ответственность за активность патологического процесса лежит на В-лимфоцитах, то количество и функциональное состояние Т-лимфоцитов определяют возникновение и течение заболевания.

В ряду условий развития заболевания имеет место также значение повреждения слизистой оболочки, эмоциональная травма, изменения крови.

Клиника при пузырчатке

Из 4 форм акантолической пузырчатки для врачей-стоматологов особый интерес представляет вульгарная пузырчатка, которая поражает полость рта наиболее часто (75% больных истинной пузырчаткой).

Вульгарная пузырчатка — это тяжелый буллезный дерматоз, которым страдают люди в возрасте 40—60 лет, преимущественно женщины. Течение заболевания чаще всего хроническое, или подострое, редко острое.

Слизистая оболочка полости рта при вульгарной пузырчатке поражается у большинства больных (около 70%), причем эти поражения длительное время, несколько месяцев и даже лет, могут быть единственными симптомами заболевания.

В полости рта процесс течет иначе, чем на коже, что объясняется анатомическими особенностями эпителия полости рта.

Но и в полости рта вульгарная пузырчатка протекает по-разному. В одном случае, вначале на месте поражения эпителий мутнеет, в центре очага возникает эрозия, быстро распространяющаяся по периферии. Если по такому помутневшему эпителию провести тампоном, то верхний слой его легко снимается, обнажая эрозивную поверхность. Эрозии при пузырчатке бывают различных размеров — от небольших ссадин до обширных поверхностей синевато-красного цвета, часто они “голые”, без налета, или покрыты довольно легко снимающимся фибринозным налетом. Высыпания появляются на неизмененной слизистой оболочке.

В других случаях, поражение слизистой оболочки в виде появления пузырей различной локализации обусловлено нередко изоморфной реакцией в результате раздражения в полости рта микротравмами. Пузыри размером от 1—2 до 30 – 40 мм (от чечевичных зерен до голубиного яйца) имеют вначале прозрачное содержимое, в последующем могут принимать желтоватый и мутноватый оттенок. Покрышка пузырей вначале напряжена, затем становится дряблой, вскрытие пузыря происходит в результате разрыва покрышки или рассасывания экссудата (на кожных покровах при ссыхании пузырей образуются корки, на слизистой оболочке — плотные налеты).

В полости рта элементы поражения располагаются по всей слизистой оболочке, особенно в легко травмируемых складках. Могут поражаться и слизистые оболочки носа, глаз, половых органов, гортани, зева, пищевода.

На коже пузыри локализуются на спине, груди, руках, ногах, шее, реже — лице.

Первая фаза заболевания характеризуется появлением на слизистой оболочке одиночных или множественных небольших пузырей, не сопровождающихся выраженными общереактивными явлениями. При их вскрытии образуются эрозии. Симптом Никольского не всегда положительный.

Вторая фаза характеризуется развитием больших пузырей, при вскрытии которых остаются эрозии. Они часто сливаются, образуя ярко-красную эрозивную поверхность. Эрозии легко кровоточат при приеме пищи или при дотрагивании инструментом.

Язык отечен, отмечаются отпечатки зубов. Симптом Никольского положительный. Отмечается гиперсаливация, резкая болезненность эрозий. При локализации на слизистой оболочке и красной кайме губ эрозии быстро покрываются желтовато-бурыми или кровянистыми корками. Отмечается неприятный запах изо рта. Тяжелое общее состояние иногда приводило раньше к кахексии и смертельному исходу.

Третья фаза — преимущественная эпителизация — характеризуется стиханием острых явлений. Эрозии заживают, новые пузыри образуются реже. Симптом Никольского в очагах поражения определяется с трудом. Субъективные ощущения сопровождаются небольшим жжением, либо покалыванием, либо парестезиями, которые нередко являются предвестниками заболевания.

Вегетирующая пузырчатка встречается значительно реже. Начальным признаком нередко является поражение слизистой оболочки полости рта, локализующееся на щеках, языке, нёбе и углах рта. Характерно образование ярко-красных мягких вегетаций на фоне эрозивной поверхности после вскрытия пузырей. Обычно в процесс включаются и прилегающие к полости рта участки кожи, где вегетации покрыты рыхлыми грязно-бурыми корками. В углах рта образуются болезненные кровоточащие трещины. На нормальной или слегка гиперемированной коже появляются пузыри. Они мельче, чем при вульгарной пузырчатке, имеют более тонкую покрышку, располагаются в эпидермисе более поверхностно. Преимущественная локализация — в области подмышечных впадин, пупка, паховых складок, половых органов и заднего прохода (в участках мацерации). После эпителизации высыпаний остается пигментация темно-бурого цвета. Симптом Никольского положительный.

Листовидная пузырчатка встречается редко, отличается внезапным началом при общем хорошем самочувствии больного. Пузыри возникают на коже волосистой части головы и туловища, могут долгое время носить локализованный характер, однако возможна и быстрая генерализация процесса с поражением других участков кожи. Пузыри располагаются в поверхностных слоях эпителия, поэтому при вскрытии пузырей экссудат ссыхается в тонкие корочки, напоминающие листы слоеного теста. Обычно пузыри сливаются друг с другом и образуют при вскрытии большие эрозивные поверхности, аналогичные ожоговым. Симптом Никольского положительный. При генерализации процесса общее состояние больных ухудшается: возникает слабость, повышается температура. Слизистая оболочка полости рта вовлекается в процесс редко.

Себорейная пузырчатка — довольно редкое заболевание. Эритематозные очаги поражения на фоне жирной себореи образуют тонкие желтоватые корочки, легко отторгающиеся без последующего образования атрофических участков. При распространении процесса на кожных покровах отмечается разлитая гиперемия, шелушение, напоминающее себорейную экзему с явлениями импетигинизации. Описаны случаи первичной локализации пузырей на слизистой оболочке полости рта.

Неакантолитическая пузырчатка (доброкачественная) характеризуется образованием субэпителиальных пузырей, без акантолитических клеток, симптом Никольского отрицательный. Прогноз заболевания благоприятный, если не имеется вторичных отягощающих осложнений.

Собственно неакантолитическая пузырчатка наблюдается у пожилых людей, имеет хроническое течение. Начало характеризуется появлением напряженных пузырей на слизистой оболочке полости рта, реже — губ. Пузыри развиваются на гиперемпрованном или на неизмененном основании и могут долго не вскрываться. При вскрытии пузырей эрозии заживают без образования рубцов, атрофических участков.

Слизисто-синехиалъный атрофирующий буллезный дерматит (пузырчатка глаза) протекает доброкачественно, поражает слизистую оболочку глаз или полости рта с образованием рубцов. Первые пузыри могут возникнуть на слизистой оболочке полости рта. В отличие от обыкновенной пузырчатки эрозии не имеют по периферии бахромки отслаивающегося эпителия и не склонны к периферическому росту. Они не кровоточат и малоболезненны. Часто наблюдается хронический ринит, поражение пищевода, спайки либо атрофия слизистой оболочки наружных половых органов. На кожных покровах пузыри встречаются примерно у трети больных.

Доброкачественная неакантолитическая пузырчатка только полости рта не сопровождается нарушением общего состояния организма больного. На слизистой оболочке появляются мелкие напряженные пузыри с прозрачным либо геморрагическим содержимым, при вскрытии которых образуются малоболезненные и быстроэпителизируклциеся эрозии. Симптом Никольского отрицательный. В период эпителизации эрозий отсутствуют рубцы, спайки, атрофии. Пузыри обычно образуются на фиксированных участках.

Острота процесса при пузырчатке определяется появлением пузырей и эрозий. В благоприятных случаях, что бывает нечасто, эрозии через 3—6 недель эпителизируются, но на смену им или еще во время их существования появляются новые высыпания. Иногда при таком течении болезни наступает спонтанная ремиссия, которая может длиться недели и месяцы. Обычно без адекватной терапии эпителизация эрозий не наступает, болезнь прогрессирует.

Если процесс начался на слизистой оболочке полости рта, то в дальнейшем при отсутствии соответствующей терапии через 1—6 месяцев высыпания начинают появляться на коже туловища, конечностей, общее состояние больного резко ухудшается. При отсутствии кортикостероидной терапии нарастает интоксикация, развивается кахексия и, спустя 1—2 года после начала заболевания, больные умирают.

Патогистология пузырчатки

В начале заболевания появляется межклеточный отек эпителиального слоя и деструкция межклеточных мостиков в нижних участках росткового слоя. В результате потери связи между эпидермоцитами образуются вначале щели, а затем пузыри, преимущественно надбазальной локализации. Базальные клетки, хотя и теряют связь друг с другом, однако остаются прикрепленными к базальной мембране. Полость пузыря, как правило, содержит округлые акантолитические клетки с большими гиперхромными ядрами и бледно окрашенной цитоплазмой. В процессе заживления отмечается пролиферация сосочков и удлинение эпителиальных выростов. Инфильтрат состоит из эозинофильных гранулоцитов, плазмоцитов и лимфоцитов.

Другими словами, в основе патологического процесса при пузырчатке лежит акантолиз — нарушение связи клеток шиповидного слоя в результате нарушения комплекса десмосомы — тонофиламенты, в результате чего образуются акантолитические клетки, которые характеризуются большим ядром. Цитоплазма клеток резко базофильна и пиронинофильна, что обусловлено большим содержанием в ней РНК. В акантолитических клетках отмечается высокий уровень белкового обмена, окислительных процессов (превышающих обмен шиповидных клеток), что указывает на их секреторную активность. Предполагают, что акантолитические клетки происходят из базальных и нижних рядов шиповидных клеток.

Диагностика при пузырчатке

Важным диагностическим признаком вульгарной пузырчатки является положительный симптом Никольского. Различают 3 методики. Один симптом Никольского не подтверждает диагноз пузырчатки, он наблюдается и при лекарственных стоматитах. В связи с этим диагноз “пузырчатка” необходимо подтверждать цитологическими исследованиями — обнаружением клеток Тцанка. Акантолитические клетки круглые и меньше нормальных клеток шиповидного слоя, ядро относительно всей клетки крупное, диаметр его составляет 1/ 3—1/2 и более диаметра клетки, ядро рыхлое с 1—6 более светлыми нуклеолами; цитоплазма — двуслойная — светлая (перинуклеарная зона) и темно-синяя (периферическая).

При вегетирующей пузырчатке цитологическая картина идентична с таковой при вульгарной пузырчатке. Однако при себорейной и листовидной пузырчатке многоядерные клетки не обнаруживаются, акантолитические клетки обнаруживаются в меньшем количестве, мономорфны, чаще имеют овальную и неправильно треугольную форму.

Следует также применять иммунофлюоресцентный метод, который позволяет обнаружить в сыворотке крови больных пузырчаткой антитела к межклеточному веществу шиповидного слоя эпидермиса (при непрямой РИФ) типа IgG и отложения IgG в области межклеточного вещества и оболочки клеток шиповидного слоя (при прямой РИФ).

Дифференциальная диагностика пузырчатки и заболеваний, составляющих группу пузырных дерматозов, основывается на симптомах, связанных с локализацией пузырей по отношению к эпителию. При пемфигоиде пузыри располагаются субэпителиально, поэтому они имеют более толстую, чем при пузырчатке покрышку и существуют более продолжительное время, в связи с чем при осмотре слизистой оболочки полости рта у таких больных наблюдаются пузыри с прозрачным содержимым, что невозможно при пузырчатке.

Эрозии, образовавшиеся на месте пузырей при пемфигоиде, обычно располагаются на слегка гиперемированном основании, их поверхность нередко покрыта фибринозным налетом.

При вульгарной пузырчатке слизистая оболочка полости рта вокруг эрозий внешне не изменена, а сами эрозии могут быть покрыты спавшейся покрышкой пузыря, которая очень легко удаляется шпателем. Акантолитические клетки и положительный симптом Никольского отличают вульгарную пузырчатку от неакантолитической.

При пузырчатке РИФ позволяет определить отложения иммунных комплексов, содержащих IgG, в области оболочек шиповатых клеток и цементирующего вещества между ними. При непрямой РИФ определяют циркулирующие IgG.

При неакантолитической пузырчатке эти же иммунные комплексы находят также и в области базальной мембраны.

Пузырное высыпание как проявление аллергии на лекарственные средства помогает отличить анамнез (прием лекарств), относительно быстрое заживление после отмены причинного препарата.

Пузыри при этом располагаются подэпителиально. Акантолиза нет, симптом Никольского отрицательный, акантолитические клетки отсутствуют. Постановка аллергических проб уточняет диагностику. Пузыри при буллезной форме красного плоского лишая возникают также под эпителием, акантолиза нет. Вокруг пузыря или на других участках слизистой оболочки можно наблюдать типичные папулы красного плоского лишая.

Лечение при пузырчатке

Лечение пузырчатки — комплексное.

Пузырчатку в настоящее время лечат кортикостероидами и цитостатиками. Применяются преднизолон, триамцинолон и дексаметазон. Лечение пузырчатки можно начинать любым из перечисленных препаратов, в дальнейшем препараты можно менять, но замену следует производить в эквивалентных дозах.

Преднизолон необходимо назначать в ударных дозах в зависимости от состояния больного по 50—80 мг/сут (триамцинолон, дексаметазон).

Препарат в высокой суточной дозе принимают до прекращения высыпаний и почти полной эпителизации эрозий, после чего следует соблюдать диету — ограничение солей, углеводов, жиров; начать медленное уменьшение суточной дозы гормона: в первое время на 5 мг через каждые 5 дней, в дальнейшем эти сроки увеличивают. Суточная доза уменьшается до тех пор, пока не будет определена минимальная доза, на фоне которой не будут появляться новые высыпания. Эта доза обычно составляет 10—15 мг. Однако 30% пациентов находится на дозе 30—35 мг. Отмена препарата вновь вызывает проявление всех симптомов заболевания.

При назначении больших доз преднизолона для профилактики осложнений следует принимать препараты кальция: лактат кальция, фосамакс, глицерофосфат кальция, глюконат кальция, оротат калия по 0,5 х 3 раза в день в течение 2-х месяцев, после 2-месячного перерыва курс повторяется. В год 3—4 курса. Показаны также витамины группы В, аскорбиновая кислота на протяжении 1,5—2 месяцев — 2 раза в год.

Для профилактики остеопороза, возникающего при лечении кортикостероидами, следует с самого начала лечения применять анаболические гормоны — ретаболил, неробол по 3 мг 1—2 раза в день, курс 6—8 недель, затем 1—2 месяца перерыв. Курс повторяется 2—3 раза в год. При этом 1 раз в месяц производится клинический и биохимический анализ крови.

В последние годы для лечения пузырчатки применяют цитостатики: в первую очередь — сендимон (метатрексат) по 35—50 мг 2 недели, проспидин 1 раз в неделю. Хорошие результаты дает комбинация кортикостероидов с гепарином, который вводят по 10 ООО ЕД в/м 2 раза в день в течение 15— 20 дней.

Местное лечение пузырчатки

Местное лечение не имеет решающего значения при пузырчатке. Оно предусматривает:

1) санацию полости рта;

2) рациональное протезирование драгоценными металлами или бесцветной пластмассой;

3) ванночки из анестетиков перед приемом пищи, дезинфицирующие и дезодорирующие полоскания после приема пищи (пиромекаин, лидокаин, тримекаин);

4) аппликации с кортикостероидными мазями (преднизолоновая, гидрокортизоновая) 3—4 раза в день на 15—20 минут в чередовании с метилурациловой мазью.

С начала фазы эпителизации применяются кератопластики (винилин, эмульсия Тезана, масло шиповника, каротолин, аекол, облепиховое масло, олазоль, гипозоль, сок алоэ, сок каланхоэ), пенные аэрозоли на 15—20 минут. При поражении губ — аппликации с кортикостероидными мазями.