Синдром пфайфера что это такое

Что такое синдром Пфайффера?

Синдром Пфайффера — редкое генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным сращением определенных костей черепа (краниосиностоз) и аномально широкими и отклоненными кнутри большими пальцами рук и ног. У большинства затронутых людей также есть различия в средней части лица (выпученные глаза) и кондуктивная тугоухость.

Различают три формы синдрома Пфайффера, из которых типы II и III являются наиболее серьезными. Синдром Пфайффера представляет собой аутосомно-доминантное расстройство, связанное с мутациями в генах рецептора фактора роста фибробластов-2 (FGFR2) и рецептора фактора роста фибробластов-1 (FGFR1).

В настоящее время известно, что синдром Пфайффера является членом группы состояний, вызванных мутациями в генах FGFR, включая синдром Апера (Аперта), синдром Крузона, синдром Бира-Стивенсона, изолированный коронарный синостоз, связанный с FGFR2, синдром Джексона-Вейсса, синдром Крузона с черным акантозом и синдром Мюнке. (Дополнительные сведения об этих состояниях см. в разделе «Связанные расстройства» ниже.)

Признаки и симптомы

Синдром пфайфера что это такое

Младенцы с синдромом Пфайффера I типа страдают краниосиностозом, из-за которого голова кажется короткой и высокой (туррибрахицефалия). Дополнительные признаки могут включать:

высокий полный лоб;
недоразвитие средней части лица (гипоплазия средней части лица);
широко расставленные глаза (гипертелоризм);
недоразвитие верхней челюсти (гипоплазия верхней челюсти) с выступающей нижней челюстью;
зубные патологии.

Интеллект у больных с I типом расстройства обычно в норме.

Синдром Пфайффера II типа характеризуется более тяжелой формой краниосиностоза, при котором череп выглядит в виде клеверного листа (см. фото ниже) с более серьезными патологиями кистей и стоп и дополнительными пороками развития конечностей.

Синдром пфайфера что это такое

У младенцев с синдромом Пфайффера типа II преждевременное закрытие фиброзных суставов (черепных швов) между несколькими костями черепа приводит к тому, что череп имеет «трехдольчатый» вид. Кроме того, эта форма краниосиностоза часто связана с гидроцефалией, состоянием, при котором нормальный поток спинномозговой жидкости (СМЖ) изменяется, что приводит к аномальному расширению (дилатации) пространств в головном мозге (желудочках), вызывая накопление СМЖ внутри черепа и повышенное давление на мозг. Характерные черепно-лицевые особенности, связанные с синдромом Пфайффера типа II, могут включать:

аномально высокий широкий лоб;
сильное выпячивание глаз (проптоз глаз);
необычно плоскую среднюю часть лица (гипоплазия средней части лица);
нос в форме клюва;
смещенные вниз уши.

У пораженных младенцев также могут быть аномальная фиксация и отсутствие подвижности (анкилоз) локтевых суставов и/или, в некоторых случаях, различные пороки развития определенных внутренних органов брюшной полости (висцеральные аномалии). Кроме того, младенцы с синдромом Пфайффера типа II часто испытывают нарушения умственного развития и неврологические проблемы из-за серьезного поражения мозга и/или гипоксию из-за проблем с дыханием. Без надлежащего лечения связанные с этим расстройством физические отклонения могут привести к угрожающим жизни осложнениям в младенческом возрасте.

Люди с синдромом Пфайффера типа III имеют симптомы и признаки, аналогичные симптомам синдрома Пфайффера типа II, за исключением деформации черепа в виде клеверного листа. Дополнительные отклонения, связанные с синдромом Пфайффера типа III, включают:

укороченное основание черепа;
ненормальное развитие определенных зубов при рождении;
сильное выпячивание глаз (проптоз) из-за ненормальной неглубокой глубины костных полостей, которые вмещают глазные яблоки (орбит);
различные пороки развития определенных внутренних органов в брюшной полости (висцеральные аномалии).

Как и в случае с типом II, люди с синдромом Пфайффера III типа часто испытывают нарушения психического развития и серьезные неврологические проблемы, а также могут развить потенциально опасные для жизни осложнения в раннем возрасте без соответствующего лечения.

Причины

Синдром Пфайффера — аутосомно-доминантное генетическое заболевание. Доминирующие генетические нарушения возникают, когда для того, чтобы вызвать определенное заболевание, необходима только одна копия аномального (патологического) гена. Аномальный ген может быть унаследован от любого из родителей или может быть результатом новой мутации (изменения гена) у пораженного человека. Практически все случаи синдрома Пфайффера типа II и типа III возникли в результате новых мутаций. Пожилой отцовский возраст связан с повышенным риском новых мутаций синдрома Пфайффера. Риск передачи патологического гена от пораженного родителя к потомству составляет 50% при каждой беременности. Риск одинаков для мужчин и женщин.

Синдром Пфайффера типа I связан с мутациями в FGFR1 и FGFR2. Заболевания типа II и типа III связан с мутациями в FGFR2.

Затронутые группы населения

Заболеваемость всеми типами синдрома Пфайффера составляет примерно 1/100 000.

Связанные расстройства

Синдром Апера (Аперта) — редкое генетическое заболевание, проявляющееся при рождении (врожденное). Заболевание характеризуется характерными пороками развития головы, которые приводят к отличительным чертам лица. Кроме того, руки и/или ноги могут быть перепончатыми (синдактилия), а в некоторых случаях также может присутствовать умственная отсталость. У детей, рожденных с синдромом Аперта, фиброзные соединения между костями черепа (швы) смыкаются преждевременно (краниосиностоз). Давление продолжающегося роста мозга искажает различные кости черепа и лица. Череп приобретает характерные формы. Часто голова выглядит неправильно заостренной вверху (акроцефалия). Деформация пластин черепа вызывает изменения в лицевых костях, приводящие к характерным лицевым аномалиям, таким как широко расставленные глаза (гипертелоризм), аномальное выпячивание глаз (пучеглазие), недоразвитость срединно-лицевых областей (гипоплазия средней части лица) и/или узкая небо. Пороки развития кистей и стоп могут включать необычно широкие большие пальцы рук и ног, короткие пальцы и/или частичное или полное слияние (синдактилия) определенных пальцев рук и ног. Чаще всего наблюдается полное сращение костей между вторым и четвертым пальцами и наличие одного общего ногтя. Синдром Апера — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, связанное с мутациями в FGFR2.
Синдром Крузона — редкое генетическое заболевание, которое может появиться при рождении или в младенчестве. Заболевание характеризуется характерными пороками развития черепа и лицевой области. Такие аномалии могут сильно различаться по диапазону и серьезности от случая к случаю, в том числе среди членов одной семьи. Однако у большинства младенцев с синдромом Крузона фиброзные суставы между некоторыми костями черепа (черепные швы) закрываются преждевременно (краниосиностоз). Кроме того, лицевые аномалии обычно включают необычную выпуклость или выпячивание глазных яблок (проптоз) из-за неглубоких глазных полостей (орбит); отклонение одного из глаз наружу (расходящееся косоглазие или экзотропия); широко расставленные глаза (гипертелоризм); и небольшую недоразвитую верхнюю челюсть (гипоплазия верхней челюсти), при выпячивании нижней челюсти (относительный прогнатизм нижней челюсти). Наличие нормально выглядящих рук и ног отличает синдром Крузона от синдрома Пфайффера. Синдром Крузона — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, связанное с мутациями в FGFR2.
Синдром Крузона с черным акантозом — редкое генетическое заболевание, характеризующееся признаками и симптомами синдрома Крузона в сочетании с толстыми темными участками в складках кожи (черный акантоз). Состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу и связано со специфическими мутациями в FGFR3.
Синдром Джексона-Вейсса — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся краниосиностозом; необычно плоской средней частью лица (гипоплазия средней части лица); аномально широкими большими пальцами ног; и/или слиянием (синдактилия) второго и третьего пальцев стопы. Диапазон и серьезность симптомов и признаков может сильно варьироваться от случая к случаю, в том числе у затронутых членов одной семьи (родственников). Синдром Джексона-Вейсса — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, связанное с мутациями в FGFR2.
Синдром Бира-Стивенсона — чрезвычайно редкое генетическое заболевание, характеризующееся краниосиностозом, определенными кожными аномалиями, а также умственной отсталостью. Также могут присутствовать генитальные и анальные аномалии. Синдром Бира-Стивенсона — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, связанное с мутациями в гене FGFR2.
Синдром Мюнке — редкое генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным сращением костей черепа на макушке от уха до уха (коронарный краниосиностоз). Другие симптомы могут быть похожи на симптомы других заболеваний, вызванных мутациями FGFR. Синдром Мюнке — аутосомно-доминантное генетическое заболевание, связанное с конкретной единственной мутацией в FGFR3. Некоторые люди с этой специфической мутацией FGFR3 не имеют симптомов заболевания.
Изолированный коронарный синостоз, связанный с FGFR2, представляет собой аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризующееся преждевременным сращением костей черепа по верхней части головы от уха до уха (коронарный краниосиностоз) и отсутствием других серьезных аномалий. Многие дети также страдают гипертелоризмом. Состояние наследуется по аутосомно-доминантному типу и связано со специфическими мутациями в FGFR2.

Диагностика

Диагноз синдрома Пфайффера ставится на основании клинических данных. В случае неопределенности диагноза доступно молекулярно-генетическое тестирование на FGFR1 и FGFR2.

Стандартные методы лечения

Лечение синдрома Пфайффера направлено на устранение конкретных симптомов, которые проявляются у каждого человека. Лечение может потребовать скоординированных усилий команды специалистов. Педиатры; хирурги; врачи, занимающиеся диагностикой и лечением заболеваний ушей, носа и горла (отоларингологи); неврологи; специалисты по оценке и лечению нарушений слуха (аудиологи); и/или другим медицинским работникам может потребоваться систематическое и всестороннее планирование лечения пострадавшего ребенка.

Специфические методы лечения синдрома Пфайффера являются симптоматическими и поддерживающими. Поскольку краниосиностоз и, в некоторых случаях, связанная с ним гидроцефалия могут привести к аномальному повышению давления в черепе (внутричерепное давление) и в головном мозге, может быть рекомендовано раннее хирургическое вмешательство для коррекции краниосиностоза и, в случае гидроцефалии, введение трубки (шунта) для отвода избыточной спинномозговой жидкости (СМЖ) от головного мозга в другую часть тела, где спинномозговая жидкость может абсорбироваться. Ранние корректирующие и реконструктивные операции также могут выполняться у младенцев с синдромом Пфайффера, чтобы помочь исправить определенные связанные черепно-лицевые аномалии (например, гипоплазию средней части лица, асимметрию лица, аномалии носа, проптоз глаз из-за неглубоких орбит). Результаты такой черепно-лицевой хирургии могут быть разными.

Также может возникнуть нарушение дыхательных путей, особенно у очень маленьких детей. Это вызывает низкий уровень кислорода, который, если его не распознать и не лечить, может привести к повреждению мозга.

Кроме того, в некоторых случаях может проводиться реконструктивная хирургия, чтобы помочь исправить пороки развития уха, и/или специальные слуховые аппараты могут использоваться для улучшения кондуктивной тугоухости.

У некоторых людей с синдромом Пфайффера также может проводиться хирургическое вмешательство для коррекции синдактилии и/или других пороков развития скелета и улучшения функции и подвижности. Физиотерапия и дополнительные ортопедические и поддерживающие меры также могут использоваться для дальнейшего улучшения подвижности пострадавшего. Хирургические процедуры, выполняемые для коррекции определенных черепно-лицевых, аудиологических, пальцевых и/или скелетных аномалий, связанных с заболеванием, будут зависеть от серьезности и локализации анатомических аномалий и связанных с ними симптомов.

Раннее вмешательство может быть важным для того, чтобы дети с заболеванием раскрыли свой потенциал. Специальные услуги, которые могут быть полезны для пострадавших детей, включают специальную социальную поддержку, физиотерапию и другие медицинские, социальные и/или профессиональные услуги.

Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование. Кроме того, тщательное клиническое обследование может быть важно у членов семьи диагностированных лиц для выявления любых симптомов и физических характеристик, которые могут быть потенциально связаны с синдромом Пфайффера.

Прогноз

Большинство людей с синдромом Пфайффера I типа имеют нормальную продолжительность жизни. Люди с типами II и III имеют тяжелое заболевание, и у них могут развиться осложнения, сокращающие их продолжительность жизни.

Источник

Синдром Пфайффера – генетическое заболевание с аутосомно-доминантным механизмом наследования, характеризующееся нарушением формирования костей черепа и конечностей. Симптомами являются деформации черепа (в результате краниосиностоза), костей пальцев рук и ног. Некоторые формы заболевания характеризуются глухотой, нарушением интеллектуального развития, стоматологическими патологиями. Диагностика синдрома Пфайффера производится на основании данных настоящего статуса больного, рентгенологических исследований, молекулярно-генетических анализов. Специфическое лечение отсутствует, применяют паллиативные мероприятия для предотвращения тяжелых осложнений (в том числе и хирургического характера) и симптоматическую терапию.

Общие сведения

Синдром Пфайффера – врожденное генетически обусловленное нарушение формирования черепа и конечностей, которое характеризуется краниосиностозом, деформацией лица, расширением и укорочением пальцев, частыми синдактилиями. Впервые это заболевание было описано в 1964 году немецким педиатром Рудольфом Пфайффером, в дальнейшем было выявлено несколько клинических форм патологии. По данным современной генетики, синдром Пфайффера является аутосомно-доминантным состоянием с полной пенетрантностью, половое распределение больных не имеет особенностей – с одинаковой частотой болеют как мальчики, так и девочки. Встречаемость точно не определена, по некоторым данным она составляет примерно 1:100 000 новорожденных. Каких-либо национальных или расовых особенностей в распределении этого заболевания также не выявлено. В отношении синдрома Пфайффера крайне важна ранняя диагностика, так как от времени начала паллиативного лечения во многом зависит прогноз заболевания и качество дальнейшей жизни больного.

Синдром Пфайффера

Причины синдрома Пфайффера

Несмотря на то, что синдром Пфайффера является наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным механизмом передачи, большинство случаев этой патологии являются следствием спонтанных герминативных мутаций в половых клетках родителей. При этом за развитие состояния отвечают дефекты двух генов, кодируемые ими белки обладают сходными функциями. Первый ген – FGFR1, расположен на 8-й хромосоме и кодирует последовательность белка-рецептора к фактору роста фибробластов-1. Наиболее частым типом генетического дефекта при этом становится миссенс-мутация 252Pro-Arg в экзоне 7а. Другим геном, мутации которого приводят к развитию синдрома Пфайффера, является FGFR2, расположенный на 10-й хромосоме – продуктом его экспрессии также является рецептор к фактору роста фибробластов (РФРФ-2). В этом гене выявлено более 26 различных вариантов мутаций, способных приводить к различным формам синдрома Пфайффера.

По причине того, что вышеуказанные белки обладают очень похожими функциями, патогенез синдрома Пфайффера при дефектах гена FGFR1 и FGFR2 тоже весьма схож. В результате миссенс-мутаций изменяется структура экспрессируемого белка, из-за чего полученный рецептор становится неспособен полноценно связываться с веществом-стимулятором (фактором роста фибробластов) и передавать информацию внутрь клетки. Так как фибробласты активно участвуют в процессах остеогенеза в эмбриональный период и в первые годы жизни ребенка, такое изменение рецепторов ведет к разнообразным костным патологиям.

Доказательством этого является тот факт, что дефекты гена FGFR1, помимо синдрома Пфайффера, приводят к тригоноцефалии 1-го типа и ряду других нарушений, а FGFR2 – к неспецифическому краниосиностозу, синдрому Крузона и иным похожим патологиям. При синдроме Пфайффера происходит преждевременное сращение костей черепа, что становится причиной деформации головы и лица, повышения внутричерепного давления – это, в свою очередь, способно вызывать ряд вторичных нарушений от нейросенсорных расстройств до глубокой умственной отсталости.

Классификация и симптомы синдрома Пфайффера

На сегодняшний день выделяют как минимум три клинические формы синдрома Пфайффера, которые различаются между собой выраженностью нарушений, течением и прогнозом заболевания. Причина такого различия лежит в молекулярно-генетических механизмах развития патологии – 1-й тип обусловлен единственной мутацией гена FGFR1 (252Pro-Arg) и некоторыми нарушениями структуры FGFR2, тогда как 2-й и 3-й типы вызваны различными вариантами дефектов только гена FGFR2. Более тонкие особенности патогенеза каждой формы заболевания в настоящее время находятся в стадии изучения. Благодаря характерной клинической картине, специалисты могут определить разновидность синдрома Пфайффера, основываясь только на симптомах патологии. Молекулярно-генетический анализ во многих случаях необходим лишь для окончательного подтверждения диагноза.

Синдром Пфайффера 1-го типа является наиболее распространенным и благоприятным в прогностическом отношении вариантом заболевания. При этом состоянии уже с самого рождения ребенка отмечаются аномалии развития лица – гипертелоризм, недоразвитие верхнечелюстных костей, расширенные плоские переносица и спинка носа. Иногда могут отмечаться расщепление твердого нёба и экзофтальм. При этой форме синдрома Пфайффера характерные изменения формы черепа сводятся к увеличению его высоты и длины, очень редко отмечается асимметрия. В дальнейшем могут возникать аномалии зубов – искривление зубного ряда, гипоплазия, склонность к кариесу. Деформации костей конечностей сводятся к расширению фаланг первых пальцев на руках и ногах, может отмечаться частичная синдактилия.

Синдром Пфайффера 2-го типа – более тяжелая форма заболевания, проявляющаяся значительной выраженностью сращения костей черепа между собой и рядом других аномалий. Голова из-за краниосиностоза приобретает характерную форму «трилистника» или «листка клевера», наблюдается значительная гипоплазия средней трети лица. По причине грубого нарушения формирования черепа данный тип синдрома Пфайффера характеризуется выраженной умственной отсталостью и рядом неврологических нарушений. Пороки развития конечностей сводятся к расширению первых пальцев, синдактилии, анкилозу локтевых суставов. Кроме того, синдром Пфайффера 2-го типа часто сопровождается различными пороками развития внутренних органов. Все вышеперечисленные нарушения могут стать причиной летального исхода в раннем возрасте.

Синдром Пфайффера 3-го типа во многом схож по своим проявлениям с предыдущим вариантом заболевания, но краниосиностоз при этом не приводит к формированию деформации черепа в виде «листка клевера». У больных отмечается увеличение головы в высоту, пороки развития конечностей (синдактилии, анкилозы суставов), экзофтальм, неврологические нарушения. Для этого варианта синдрома Пфайффера характерно раннее развитие зубов, нередко младенцы уже рождаются с ними (натальные зубы). Также возможны пороки внутренних органов и ранняя смерть из-за совокупности нарушений.

Такое различие в клинической картине и прогнозе различных вариантов синдрома Пфайффера накладывает свой отпечаток на наследование этого заболевания. Так как 1-й тип, особенно в случае своевременного выявления и правильного лечения, характеризуется сохранением нормального уровня интеллекта, фертильности и выживаемости больных, возможна аутосомно-доминантная передача патологии потомству. Более тяжелые 2-й и 3-й типы чаще всего приводят к ранней смерти или глубокой инвалидизации больных, эти варианты синдрома Пфайффера возникают только в результате спонтанных мутаций.

Диагностика и лечение синдрома Пфайффера

Своевременная диагностика синдрома Пфайффера крайне важна, так как она позволяет вовремя составить схему паллиативного лечения, тем самым избежать осложнений и значительно улучшить качество жизни больного. Но это справедливо лишь в отношении 1-го типа заболевания, так как при других вариантах патологии комплекс пороков развития настолько тяжел, что практически не оставляет шансов на сохранение интеллекта, а в дальнейшем – жизни больных. Для выявления синдрома Пфайффера используют ультразвуковые методики (в том числе и в качестве пренатальной диагностики), рентгенографию, молекулярно-генетические анализы. На профилактических УЗИ во время беременности при наличии этого заболевания у ребенка во 2-3 триместре можно выявить нарушение формирования черепа, синдактилию, пороки развития внутренних органов.

Рентгенологические методы редко используют при ранней диагностике синдрома Пфайффера у детей – в основном, производят исследование черепа, которое обнаруживает наличие краниосиностоза различной степени выраженности, гипоплазию верхнечелюстных костей, изменение формы глазниц. Также на рентгене можно определить изменение формы костей больших пальцев рук и ног. Молекулярно-генетическая диагностика производится врачом-генетиком – в этом случае при подозрении на наличие синдрома Пфайффера 1-го типа производят поиск точечной мутации 252Pro-Arg методом прямого секвенирования экзона 7а гена FGFR1. В других случаях выполняют секвенирование 7-го и 9-го экзонов гена FGFR2 – именно там возникает большинство дефектов, приводящих к развитию синдрома Пфайффера. Вспомогательную роль в диагностике заболевания могут играть методы медицинской визуализации, направленные на определение аномалий развития внутренних органов.

Лечение синдрома Пфайффера только симптоматическое и паллиативное – специалисты стараются устранить повышенное внутричерепное давление, обеспечить нормальное развитие нервной системы, снизить выраженность нарушений со стороны внутренних органов. Для этого широко применяют хирургические методики – разделение пальцев, пластику черепа и ряд других. Также назначают препараты, направленные на улучшение питания нервной ткани – ноотропные средства, витамины. При своевременно начатом лечении синдрома Пфайффера 1-го типа выживаемость больных значительно увеличивается. К сожалению, объем медицинской помощи зачастую недостаточен для полноценного лечения больных синдромом Пфайффера 2-го и 3-го типов.

Прогноз и профилактика синдрома Пфайффера

Прогноз синдрома Пфайффера определяется вариантом этого заболевания. Первый тип характеризуется относительно благоприятным прогнозом, который зависит от своевременности выявления патологии и правильности подобранного лечения. В благоприятных условиях больные сохраняют нормальный интеллект, доживают до преклонного возраста и способны иметь потомство – при этом риск передачи заболевания детям составляет минимум 50%. Однако синдром Пфайффера 2-го и 3-го типов обладает крайне неблагоприятным прогнозом – совокупность неврологических и других нарушений часто становится причиной летального исхода в раннем детстве. Даже при выполнении паллиативных мероприятий у больных наблюдается выраженная олигофрения и глубокая инвалидизация. Профилактика синдрома Пфайффера, учитывая часто спонтанный механизм развития этого заболевания, возможна только в рамках пренатальной диагностики ультразвуковыми или генетическими методами.

Источник