Синдром пустых фолликулов при эко
Весной прошлого года моя хорошая знакомая выслушала в кабинете врача приговор: своих детей не будет, не добивайте гормонами организм, милочка, берите ребенка из детдома. Причина – отсутствие яйцеклеток во всех 15-ти взятых в протоколе ЭКО фолликулах. Сказать, что знакомая была расстроена – не сказать ничего…
Через 11 месяцев счастливая знакомая принесла показать врачу двухнедельную дочку. Что это? Чудо? Нет.
Это синдром «пустых» фолликулов – состояние, при котором в созревшем фолликуле без явных патологий не оказывается яйцеклетки – фолликул “пустой”. Слово «пустые» взято в кавычки не просто так. Ведь в большинстве случаев речь идет не о действительном отсутствии ооцита, а о некачественно собранном и исследованном материале, а также погрешностях ведения протокола ЭКО.
Впервые синдром «пустых» фолликулов (СПФ) был описан в 1986 году Каролиной Кулам (Carolyn B. Coulam) сотоварищи. Выделяют два типа синдрома: истинный и ложный. Если в день забора фолликулов уровень β-ХГЧ достаточен, то диагностируют истинный синдром (ИСПФ) , если β-ХГЧ понижен, то ложный. Механизмы развития СПФ остаются неясными, а многие репродуктологи даже не знают о его существовании и тем более о тактике ведения таких пациенток. От 2 до 7% протоколов ЭКО заканчиваются с подобным диагнозом.
Но необходимо заметить, что точно определить наличие именно СПФ у пациентки на данном этапе развития медицины невозможно. Ведь для этого надо точно исключить:
- плохой ответ яичников на стимуляцию;
- преждевременную овуляцию;
- сбои в усвояемости ХГЧ;
- преждевременное старение яичников;
- патологии созревания фолликулов в естественных циклах;
- дефекты в развитии и созревании самих яйцеклеток;
- гормональные сбои, вызванные ударными дозами препаратов в протоколе.
Именно поэтому многие исследователи в области репродукции человека и вовсе не признают существование такого синдрома как отдельного состояния. Попытки подтвердить развитие синдрома с помощью УЗИ и получить типичную картину не были доведены до практических рекомендаций, так как отсутствовало подтверждение результата с помощью пункции.
Причины синдрома «пустых» фолликулов:
- генетические дефекты, например сидром Тернера;
- неверное время введения триггера овуляции ХГЧ (вводить препарат надо за 36 часов до ожидаемой овуляции);
- неправильно подобранная доза ХГЧ (как правило, слишком маленькая);
- некачественный препарат ХГЧ;
- неверно подобранный протокол ЭКО;
- неправильная техника забора и промывки собранного материала.
Что делать, если у вас пустые фолликулы? Исходя из причин возникновения выбирают дальнейшую тактику ведения пациентки. Как правило, меняют тип препаратов в протоколе (с антагонистов на агонисты ГнРГ и наоборот), дозу и партию ХГЧ, удлиняют время между запуском овуляции и пункцией. Иногда вместо ХГЧ для дозревания ооцитов используют агонисты ГнРГ (например, диферелин). Повторные случаи СПФ редки, менее 1%.
Прогнозирование развития такого состояния возможно. Предположение делается на основании анализов на гормоны. Забор крови осуществляется на 1-3 день менструального цикла. Результаты подставляются в формулу:
ехр(Koef)/(1+ехр(Кoef)), (1)
где exp() – экспоненциальная функция, Koef – коэффициент, рассчитываемый по формуле:
0,423 + 0,02×ЛГ – 0,189×ФСГ – 0,421×Е2 + 0,3×Р1 – 0,987×Ts, (2)
где
- ЛГ – уровень лютеинизирующего гормона, МЕ/л;
- ФСГ – уровень фолликулостимулирующего гормона, МЕ/л;
- Е2 – уровень эстрадиола, нмоль/л;
- Р1 – уровень прогестерона, нмоль/л;
- Ts – уровень тестостерона, нг/мл.
Если число, полученное по формуле (1), меньше 0,5 – то синдром «пустых» фолликулов возможен.
СПФ все еще ждет полноценного исследования и разработки четких критериев диагностики и предотвращения развития. Пока все, чем могут помочь репродуктологи – предложить повторный протокол ЭКО.
Источник
О синдроме пустых фолликулов говорят в том случае, если в фолликулярной жидкости отсутствуют ооциты.
Впервые синдром был описан американскими учеными в 1986 году. По данным литературы, вероятность того, что яйцеклетка не будет обнаружена, варьирует от 0,2% до 7%. Несмотря на достаточно давнее «открытие» СПФ, однозначные причины этого состояния определить удается не во всех случаях. Соответственно, и подходы для исключения этого состояния не всегда ясны.
Давайте более подробно остановимся на факторах, которые наиболее часто сочетаются с СПФ и могут провоцировать развитие синдрома.
Нужна консультация специалиста?
Погрешности при введении триггера овуляции
К счастью, этот фактор в дальнейшем легко предотвратить.
Иногда недочеты связаны со слишком поздним введением препарата (когда ооцит не успевает пройти необходимые этапы развития), в результате чего время между введением препарата и пункцией фолликула гораздо меньше рекомендуемых 36-40 часов.
В других ситуациях может иметь место неаккуратное введение триггера овуляции, когда в результате утери некоторого количества препарата вводится гораздо меньшая доза.
Еще одна возможная ситуация – плохое качество препарата из-за изменения условий его хранения или нарушения технологии производства. В результате нужного воздействия на организм не происходит. Также нельзя исключить колебание уровня активности гормона в препаратах одной партии.
Определенные изменения в работе яичников (синдром поликистозных яичников, истощение яичников)
При СПКЯ часть фолликулов может не содержать яйцеклеток. К счастью, ситуация, когда ооциты не удается получить совсем, возникает очень редко. Не исключено, что вместо фолликулов созревают функциональные кисты яичников, которые в ходе УЗИ не всегда отличимы от доминантных фолликулов.
Истощение яичников может происходить в результате:
- генетических особенностей организма (часто наблюдается наследственный характер данного состояния, когда у бабушки и у мамы рано наступает менопауза);
- любых оперативных вмешательств на яичниках (удаление кисты, клиновидная резекция), когда их функция нарушается вследствие механического воздействия;
- возрастного фактора. В частности, у женщин, приближающихся к 40 годам, часто выявляется снижение функции яичников по УЗИ или гормональному профилю. Такие изменения можно отметить даже с 30 лет.
В этой ситуации получить дополнительную информацию позволяет уровень АМГ. Чем меньше его концентрация (особенно менее 1,0 нг/мл), тем больше вероятности, что фолликул созреет без яйцеклетки.
Генетические факторы
Есть данные о взаимосвязи СПФ и кариотипа или наличия мутации в гене лютеинизирующего гормона. Часто анализ крови на кариотип сдается на этапе подготовки к программе ЭКО, что позволяет заранее увидеть отклонения и спланировать правильный подход к лечению бесплодия.
Было проведено исследование экспрессии определенных генов в клетках гранулезы пациенток с данным синдромом. Авторы заключили, что отсутствие ооцитов при пункции может быть объяснено нарушением экспрессии генов, ответственных за апоптоз, пролиферацию и дифференцировку клеток.
Особенности реакции яичников на гормональные препараты
Не исключено повреждение механизмов нормального фолликулогенеза, нетипичная реакция на введение овуляторной дозы хорионического гонадотропина человека, индивидуальные особенности метаболизма ХГ.
В данной ситуации врачом предлагается другой протокол ЭКО (известно большое количество различных схем, поэтому индивидуальный подход возможен в любой ситуации).
Второй вариант – изменить триггер финального созревания ооцитов. Возможна как смена препарата, так и использование двойного триггера.
В тех случаях, когда смена препаратов не помогла добиться желаемой цели, имеет смысл попробовать получить яйцеклетку без гормональной стимуляции, то есть в естественном цикле.
Влияние внешних негативных факторов на процессы созревания фолликулов в яичниках
Известно, что процесс формирования пула фолликулов в яичниках начинается за несколько месяцев до того момента, как врач увидит растущий фолликул в конкретном менструальном цикле. Если допустить, что на самом раннем этапе развития яйцеклетки на нее было оказано повреждающее воздействие, на выходе можно получить совсем не тот эффект, которого мы ожидали. В качестве негативных факторов выступают различные воздействия внешней среды на организм: излучение, состав используемой пищи, перенесенные инфекционные заболевания и другие причины, которые не всегда получается объективно выявить.
В такой ситуации рекомендуется сделать перерыв в программах ЭКО примерно на 3 месяца и повторить лечение с учетом дополнительных рекомендаций.
Особенности проведения трансвагинальной пункции
Такие факторы, как спаечный процесс в малом тазу, миома матки, эндометриоидные кисты яичников и наличие ожирения, могут затруднять проведение пункции фолликулов и получение фолликулярной жидкости. В ряде случаев данное состояние можно скорректировать проведением лечебно-диагностической лапароскопии.
При созревании небольшого количества фолликулов или отсутствии ооцитов после пункции нескольких фолликулов (как правило, данная информация сразу поступает от эмбриологов врачу-репродуктологу, проводящему пункцию) часто проводится промывание доминантных фолликулов специальным раствором, что нередко все-таки позволяет получить ооцит.
Уровень ХГч в день пункции
Ряд исследователей отмечают влияние уровня ХГч в день пункции на риск возникновения СПФ. Если уровень этого гормона меньше определенных показателей (цифры варьируют от 10 до 100 мМЕ/мл), вероятность синдрома пустых фолликулов высока. В таких ситуациях возможно повторное введение ХГ из другой партии с последующей отсроченной аспирацией фолликулов.
Несмотря на многочисленные исследования, до конца понять природу СПФ ученым пока не удалось. Неясными остаются причины повторного возникновения данного синдрома у молодых женщин с хорошим овариальным резервом и отсутствием отклонений в гормональном статусе. В тех ситуациях, когда проведенная терапия не принесла нужного результата, возможность стать мамой может быть реализована с использованием донорской яйцеклетки.
Остались вопросы?
Цены на медицинские услуги
Наименование
Цена
Первичная консультация врача гинеколога-репродуктолога, заведующего отделением
Первичная консультация врача гинеколога-репродуктолога с УЗИ
Первичная консультация научного руководителя клиники, гинеколога-репродуктолога Зориной И.В.
Акции в Нова Клиник
Дополнительные статьи
Наши оценки на независимых сайтах
Вернуться к списку
Источник
До 7% женщин при проведении ЭКО сталкиваются с явлением пустых фолликул. Это редкое состояние организма, когда после стимуляции яичников, не взирая на нормальное развитие фолликулов и норму ХГ, не получается получить ооциты.
Что за синдром?
Синдромом пустых фолликулов или СПФ подразумевает отсутствие яйцеклеток в фолликуле, при условии, что концентрация эстрадиола в крови женщины в норме, качественно введен триггер, наблюдается нормальная реакция яичников и аспирация фолликула выполнена хорошо.
Впервые СПФ описала в 1986 г. доктором репродуктологом C.B. Coulam, однако механизм происходящего досконально не описан до сих пор.
На УЗИ развитие СПФ разглядеть невозможно, поэтому только пункция с диагностикой фолликулярной жидкости способна подтвердить факт наличия пустого фолликула.
Различается 2 вида синдрома: истинный и ложный. Истинный тип диагностируется в случае, если в момент забора фолликулов в крови было достаточным количество бета ХГ. При ложном типе патологии выявляется низкий уровень бета-ХГ, что может быть вызвано исключительно техническими ошибками.
Поставить диагноз синдрома пустых фолликул со 100%-ной уверенностью достаточно сложно, так как приходится исключать патологии:
- слабую реакцию яичников на стимуляцию;
- патологии в усвояемости ХГЧ;
- раннюю овуляцию;
- гормональный дисбаланс, произошедший из-за неверной дозировки медикамента;
- дефекты в развитии яйцеклетки.
Этапы развития при ЭКО
В период внутриутробного развития девочки у нее около 400 тысяч примордиальных фолликулов. Для их созревания требуются гормоны гипоталамуса и гипофиза. В момент полового созревания стимулируется выброс в кровь ФСГ – фолликулостимулирующего и ЛГ – лютеинизирующего гормонов.
Под их действием начинается рост в яичнике примордиальных фолликулов. Одновременно начинают развиваться от 5 до 30 клеток. В середине фолликулярной фазы снижается уровень ФСГ, почему дальнейшее развитие продолжает лишь 1 фолликул.
При естественном цикле только доминантный фолликул достигает окончательной зрелости, выпуская во время овуляции яйцеклетку. Остальные подвергаются регрессии (атрезии).
При ЭКО в момент стимуляции гормоном ФСГ начинают расти все примордиальные фолликулы сформированные в этом менструальном цикле. То есть процедура, можно сказать, спасает от гибели фолликулы, которые по законам природы должны погибнуть в этом цикле.
При проведении индукции супер овуляции очень важно вводить гормоны в организм женщины в установленное время. Время проведения манипуляции, вариант схемы индукции супер овуляции и выбор медикаментов определяет эко врач индивидуально. Контроль за ростом фолликулов осуществляется на УЗИ. В момент, когда они дорастают до определенного диаметра принимается решение об окончании индукции супер овуляции и назначении ХГЧ.
Через 34-36 час. после введения ХГЧ проводится пункция для получения яйцеклеток. Пункция проводится трансвагинальным способом, когда врач пунктирует фолликулы при помощи специальной иглы через влагалище под контролем УЗИ. При помощи шприца отсасывается содержимое фолликула. Содержимое исследуется специалистом и в случае пустых фолликул ооцит в нем не обнаруживается.
Причины почему не созревают
Отсутствие ооцита в фолликулярной жидкости может встречаться при пунктировании и в естественных, и в стимулированных циклах. У разных исследователей точки зрения на данное событие различаются.
Некоторые ученые полагают, что явление не является отдельным синдромом, а происходит случайно. Другие считают, что СПФ – показатель нарушения фолликулогенеза. Также синдром связывают и с нарушением свойств триггера овуляции ХГ.
На данный момент считается, что причинами отсутствия роста фолликула могут быть нарушения в технике ЭКО:
- неправильный расчет времени для введения ХГЧ, когда яйцеклетка не успевает созреть;
- ошибки в дозировании ХГ – этот момент регистрируется при нахождении рядом с фолликулами пустых ооцитов;
- неподходящий женщине протокол ЭКО;
- ошибки в заборе, в обработке, в промывке биоматериала;
- ХГЧ со слабой активностью.
Также причинами появления пустышек могут быть:
- синдромы поликистозных и истощенных яичников;
- врожденные хромосомные проблемы – синдром Тернера, когда ооциты не образуются вообще никогда;
- превышение индекса массы тела;
- эндометриоз;
- миома матки;
- чрезмерные физнагрузки, нарушения режима отдыха/работы, затяжные стрессы и эмоциональные нагрузки.
Современная медицина придерживается мнения, что проблема чаще всего объясняется истощением яичников, которое выражается плохо работающими гранулезными клетками.
В этом случае стимуляция овуляции экзогенными гонадотропинами с увеличенным количеством эстрадиола не дает эффекта. Такое происходит из-за более частого обращения на ЭКО возрастных женщин.
Истинный синдром может развиться из-за недостаточного фолликулярного запаса, также характерного для пациенток позднего детородного возраста, также для давно страдающих бесплодием женщин или имеющих большое количество ФСГ.
Внимание! До сих пор по большому счету причины СПФ не изучены. Некоторые исследователи и вовсе отрицают его существование. Истинный СПФ встречается достаточно редко. Обычно пустой фолликул выявляется из-за несоблюдения требований репродуктивных технологий.
Редкий ли диагноз?
СПФ при ЭКО встречается на практике в единичных случаях. У молодых девушек диагностируется патология только в 0,2% от всех случаев, а с возрастом частота выявления пустышек возрастает до 9 %. То есть, до 9% «экошных» протоколов заканчиваются констатацией этого диагноза.
Что касается рецидива патологии, то он зависит также от возраста женщины. Проводились неоднократные исследования и было выяснено, что у женщин младше 35 лет, как правило, наблюдается всего один цикл СПФ. У женщин в возрасте от 35 до 40 лет повторные циклы СПФ наблюдаются в 25%. У женщин старше 40 повторное СПФ диагностируется в 57%.
Можно ли зачать ребенка?
Как правило, возможность зачать ребенка во многом зависит от возраста женщины. При единичных случаях СПФ беременность наступает после следующего ЭКО. Женщинам, у которых истинный СПФ рецидивирует неоднократно рекомендуется воспользоваться донорскими яйцеклетками.
Диагностика
Невозможно это состояние определить ни по УЗИ, ни по базальной температуре, ни любым иным неинвазивным способом. Только специалисты экошники могут определить, есть ли ооцит в фолликуле пунктированием яичника, забором биоматериала и исследованием его.
Не получив фолликулярную жидкость, исключить аномалию предварительно невозможно.
Для диагностики синдрома рассчитывается количество – бета ХГ через 36 час. после введения ХГ. Если его содержание меньше 10 мМЕ/мл ( норма – выше 110), то диагностируется СПФ. Как правило, сразу проводится повторная инъекция ХГ другой партии.
Лечение
Тактика терапии зависит от причин, почему фолликул не развивается. При получении пустышек сначала проверяются всевозможные внешние погрешности, исправляются возможные ошибки.
Подход к лечению строго индивидуальный. Обычно:
- изменяется дозировка- применяются повышенные дозы гонадотропинов;
- вводится повторная доза ХГЧ из другой партии при низком уровне -ХГ в крови через 36 ч после 1-ой ХГ;
- изменяются медпрепараты в протоколе;
- осуществляется промывка яичников буферным раствором обычно у женщин старше 35;
- увеличивается время между пункцией и стимуляцией овуляции.
Что касается применения триггера агониста ГнРГ вместо ХГЧ, то зачастую он позволяет получить необходимые ооциты. Ввод агониста ГнРГ активизирует больший выброс фоллитропина, что приводит к увеличению кумулюсных гранулезных клеток и к созреванию ядра ооцита.
Что касается изменения медикаментов, то если для дозревания яйцеклеток применялись агонисты ГнРГ, то при следующей попытке используются антагонисты и наоборот.
Относительно увеличения времени между стимуляцией овуляции и забором пунктата, важно понимать, что в естественных циклах выброс лютеинового гормона активизируется за 34–36 час. до разрыва фолликулов.
Поступление ХГ вызывает их разрыв через 37 час. Время затрачиваемое организмом разных женщин на разрыв фолликулов и созревание ооцитов может быть различным.
Предполагается, что экспансия кумулюса, благодаря которой происходит отсоединение ооцита требует у некоторых более продолжительного времени. В этих случаях, если аспирация делается через 34 час. после введения ХГ, также может развиться СПФ.
В некоторых случаях проводится комбинированная терапия. Например, начинают использоваться агонисты ГнРГ и удлиняется время между запуском овуляции и ПЯ.
Если в пунктате наблюдается СПФ, это не повод для отчаяния. В 36% случаев он носит ложный характер и является следствием плохо рассчитанного времени введения ХГЧ. Также нередко фиксируется фактор, когда в разных партиях различается биоактивность медпрепарата. При подозрении на это цикл спасают повторным введением ХГЧ. Врачи описывают и случаи, когда женщина благополучно беременеет и после 8 циклов СПФ.
Источник